专利名称：卢立康唑中间体(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法
卢立康唑中间体(S)-2, 4-二氯-1-(1, 2-二氯乙基)苯的合成方法技术领域
本发明属于化学合成工艺领域。具体地说，涉及卢立康唑中间体(S)-2，4-氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法。
背景技术：
卢立康唑是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，较早就开始非临床试验及乳膏的I期临床试验、II期临床试验第一阶段，其后由于战争原因停止了开发进程。90年代日本农药株式会社与Pola化工株式会社签署协议共同开发，Pola化工株式会社于2001 开始乳膏的II期临床试验第二阶段及III期临床试验，并进行了洗剂的I期临床试验及与乳膏的对比试验。最终本药于2005年6月获得批准，2005年7月20日起以商品名> U ^ > (Lulicon)上市。
权利要求
1.卢立康唑中间体(S)-2，4- 二氯-1- (1，2- 二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步骤a、将(S，S)-N-对甲基苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺与过渡金属络合物前体制备成手性催化剂；b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2，4- 二氯苯乙酮和氢源加入到步骤a中的手性催化剂中进行反应；C、步骤b的反应液经萃取、重结晶，固体烘干得(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇；d、(R)-2-氯-1-(2，4- 二氯苯基)乙醇进行氯代反应，反应液经萃取、纯化、干燥，得到广品(S) _2，4_ 二氣-1-(1，2_ 二氣乙基)苯。
2.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤a中，所述的(S，S)-N-对甲基苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺与过渡金属络合物前体的摩尔比为1. 05 1. 2 I。
3.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(幻-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤a中，所述的过渡金属络合物前体为二氯萜品烯钌二聚体、二氯二茂铑二聚体或二氯二茂铱二聚体中的一种。
4.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于所述的表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基磺酸钠、 十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠或聚乙二醇中的一种；其中，所述的聚乙二醇的分子量为 100 10000。
5.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤b中，所述的相转移催化剂为冠醚类相转移催化剂或季铵盐类相转移催化剂中的一种。
6.根据权利要求5所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于所述相转移催化剂为15_冠-5、18-冠-6、四烷基氯化铵、四烷基溴化铵或四烷基碘化铵中的一种。
7.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤b中，所述的氢源为甲酸钠或甲酸铵中的一种。
8.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤b中，所述的ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50 300 I ; ω -氯代-2，4_ 二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为 5 30 :1 ;ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1: 3 20。
9.根据权利要求8所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于所述的ω-氯代-2，4- 二氯苯乙酮与手性催化剂的摩尔比为50 100 I ;ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮与表面活性剂或相转移催化剂的摩尔比为8 15 I ； ω-氯代-2，4-二氯苯乙酮与氢源的摩尔比为1: 5 10。
10.根据权利要求1所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤d中,所述的氯代反应是(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇与草酰氯反应，(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为1: 2 8。
11.根据权利要求10所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于所述的(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇与草酰氯的摩尔比为I 3 6。
12.根据权利要求1 11任一项所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤a、将(S，S)-N-对甲基苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺与过渡金属络合物前体在脱气水中加热至35 40°C，反应I 2小时，制成手性催化剂；b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2，4- 二氯苯乙酮和氢源加入到步骤a所述的手性催化剂脱气水体系中进行反应；反应温度为10 70°C，反应时间为6 20小时；C、反应完毕，用正己烷萃取，萃取液干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，再用正己烷重结晶，固体烘干得到(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇；d、向(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加温度为10 50°C ;滴毕,于室温下反应10 50个小时；反应完毕，加入水淬灭反应，用有机溶剂萃取产物，萃取液经脱杂质、干燥后，过滤除去固体，滤液浓缩至干，得到产品(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯；所述的二氯甲烷和 N，N-二甲基甲酰胺的质量比为15:1 ;所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙醚中的一种。
13.根据权利要求12所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤b中，所述的反应温度为20 40°C，反应时间为为8 15小时。
14.根据权利要求12所述的卢立康唑中间体(S)-2，4-二氯-1-(1，2-二氯乙基)苯的合成方法，其特征在于步骤d中，所述的滴加温度为10 25°C，反应时间为20 30小时。
全文摘要
本发明属于化学合成工艺领域。具体地说，涉及卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法。本发明要解决的技术问题是现有合成方法成本高、收率较低，很难工业化。本发明的技术方案是提供一种卢立康唑中间体(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法，包括以下步骤a、制备手性催化剂；b、将表面活性剂或相转移催化剂与ω-氯代-2,4-二氯苯乙酮和氢源加入到手性催化剂中进行反应；c、反应液经萃取、重结晶，固体烘干得(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇；d、(R)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇与草酰氯反应，反应液经萃取、纯化、干燥，得到产品(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯。本发明为制备(S)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯提供了一种高产率低成本的新方法。
文档编号C07C17/16GK103044192SQ201210571630
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月25日 优先权日2012年12月25日
发明者刘卫国, 王灿辉, 周家炎, 吴黎明 申请人:爱斯特(成都)医药技术有限公司