一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及硝酸布康挫的生产工艺，具体设及硝酸布康挫中间体 1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的生产方法。
【背景技术】
[0002] 硝酸布康挫度utoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药 物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。
[0003] 硝酸布康挫化学结构如下所示：
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[0005]KeithA.M.Wa化e;r，AllenC.Braemer等于 1978 年发表的文章"l-[4-(4-Qilo;rop henyl)-2-(2, 6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-IH-imidazolenitrate,anewpotent anti化ngalagent"中，公开了硝酸布康挫的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物 的合成方法也有所报道。
[0006] 硝酸布康挫的主体合成路线如下所示：
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[0008] 然而，现有技术对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而 言，现有技术提供的硝酸布康挫生产工艺复杂、成本较高，产品产率和纯度也不能满足工业 化生产的需要。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面 的调整，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康挫合成方法。
[0010] 具体而言，本发明提供了一种硝酸布康挫中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下 基）-1氨-咪挫的合成方法。
[0011] 所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的化学结构如下所示。
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[0013] 本发明所述方法包括W下步骤：
[0014] (1)W1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫和氯化亚讽为原料，在二氯 甲烧中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液；
[0015] (2)在步骤（1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钢，抽滤，弃固体，将 液体浓缩、干燥，即得。
[0016] 本发明步骤（2)所述冷水的溫度为不高于20°C，优选为4~10°C。
[0017] 步骤（2)所述冷水与所述反应液的体积比为0. 004~0. 006 :1。
[0018] 步骤（2)所述冷水的加入方式为：边揽拌边W0.1~Iml/s的速度加入，优选为W 0. 4~0.6ml/s的速度加入。
[0019] 步骤（2)所述无水碳酸钢的质量与加入冷水后液体体积之比为1. 0~1.化g/L。
[0020] 步骤（2)所述浓缩为在50~60°C下浓缩至无二氯甲烧蒸出为止。
[0021] 本发明在对步骤似进行优选的基础上，对步骤（1)的方案进行优选，获得制备硝 酸布康挫中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的优选方案。具体的，本发明 所述方法优选包括W下步骤：
[0022] (1)取2~5份1- (2-径基-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫，充分溶解于25~ 35份二氯甲烧，在15~25°C下W1~2ml/s的速度滴加2~5份氯化亚讽，缓慢升溫至 30~35°C，保溫反应0. 5~1. 5小时，再在55~65°C回流反应0. 5~1. 5小时，缓慢冷却 至20°CW下，得反应液；
[0023] (2)在步骤（1)所得反应液中边揽拌边W0. 1~Iml/s的速度加入溫度不高于 20°C的水，所述反应液与水的体积比为0. 004~0. 006 :1，再W1. 0~1.化g/L加入无水碳 酸钢，抽滤，弃固体，将液体在50~60°C下浓缩至无二氯甲烧蒸出为止，干燥，即得。
[0024] 本发明所述反应过程中，未反应完全的1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫，由于与目标产物结构相似，未反完全的1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫会影响后续合成硝酸布康挫过程产品的产率和纯度。本发明通过对反应过程及 相关参数的优化，一方面确保反应的充分进行，提高产品的纯度，另一方面通过对其它反应 条件的控制充分提高产物的收率，从而确保W中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1 氨-咪挫为原料继续合成硝酸布康挫终产品的纯度及产量。
[00巧]为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-氯-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫宜采用化学 合成方法生产得到，并将合成所得的1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫作为中 间产物直接用于后续硝酸布康挫的合成。
[0026] 然而，在工业化大规模生产中，W1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇为原料生 产1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的反应过程中极易引入大量杂质，包 括1-(1-氯-4-(4-氯苯基）下烧-2-基）-1氨-咪挫、4-(4-(1氨-咪挫-1-基）苯 基）-1-氯-2-下醇等，影响合成硝酸布康挫的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。
[0027] 表1 :1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫合成中的主要杂质
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[0030] 本发明为了提高终产品硝酸布康挫的产率和纯度，对中间产物1-(2-径 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相 关参数的优化，可W显著减少所述杂质的产生，W提高所述中间体1-(2-径基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的纯度及产量，从而提高硝酸布康挫终产品的品质。
[0031] 具体的，所述1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫可由包括W下步骤的 方法制备而成：
[0032] 取浓度10~30 %的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10~30 %的 咪挫DMF溶液，加热揽拌反应，冷却后，缓慢加入步骤（1)所得1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下 醇，所述氨化钢DMF溶液、咪挫DMF溶液与1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇的重量比为5~9 : 5~9 :3~7 ;加热揽拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烧和冰水， 充分揽拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涂滤饼，离屯、干燥，用乙酸乙醋及活性炭重结晶，得中 间产物1- (2-径基-4- (4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫。
[0033] 优选地，所述1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫可由包括W下步骤的 方法制备而成：
[0034] 取浓度10~30 %的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，W1~3ml/s的速度边揽拌 边滴加浓度10~30%的咪挫DMF溶液，在58~62°C下揽拌反应55~65min，用冰盐浴法 冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇，所述氨化钢DMF溶液、咪挫DMF溶液与 1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的重量比为5~9:5~9:3~7;在58~62 °C下揽拌反应 115~125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20~ 25%的正己烧，W1~5转/秒的速度揽拌10~20min后，再加入占所述反应液重量300~ 400%的冰水，W1~5转/秒的速度揽拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3~1/2 倍的水洗涂滤饼1~2次，W转速2500~3000r/min条件离屯、干燥50~70min，用分别占 所述离屯、干燥所得产物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙醋和活性炭，在-7~-3°C 静置10~16小时进行重结晶，在45~55°C下对重结晶所得产物进行干燥，得l-(2-径 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫。
[0035] 为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-径基-4-(4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫的原料1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇宜采用化学合成方法生产得 至IJ，并将合成所得的1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇作为中间产物直接用于后续硝酸布康挫 的合成。
[003引然而，在工业化大规模生产中，1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇的合成过程中易引入 大量杂质，包括对氯甲苯、氯甲基苯、1，2-(4-氯苯基）乙烧、1-氯-4-(4-(氯）苄基）苯、 3-氯-2-(4-氯苄基）-1-丙醇、1，2-(4-氯苯基）环氧下烧等，需要通过复杂的萃取、纯化 操作才能够高效去除，影响合成硝酸布康挫的后续过程。所述杂质的结构如表2所示。
[0037] 表2 :1-氯-4- (4-氯苯