泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及医药技术领域，具体而言涉及泊沙康唑、组合物、中间体、其合成方法 及其在合成泊沙康唑中的用途。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑（CAS登记号为171228-49-2 ;CAS名称：2, 5-脱水-1，3,4-三去 氧-2-C- (2,4-二氟苯基）-4- [ [4- [4- [1- (1S，2S) -1-乙基-2-羟基丙基]-1，5-二氢-5-氧 代-4H-1，2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2,4-三 唑-1-基）-D-苏-戊糖醇），用于预防和治疗侵袭性真菌感染、耐药或其他药物无效的侵袭 性真菌感染，结构如下：
[0003]
[0004] 制备泊沙康唑的重要中间体之一为式IX化合物，
[0005]
[0006] 其中Q为取代的或未被取代的苯磺酰基、对甲苯磺酰基或对氯苯磺酰基等。专利 US5403937A中报道了该中间体的合成（一），
[0007]
[0008] 其特点是以R-4-苄基恶唑烷酮为手性辅基，将酸（1)与R-4-苄基恶唑烷酮反应 得到的化合物（2)在三乙胺和四氯化钛介导下与三聚甲醛的不对称羟亚甲基化得化合物 (3)，随后经分子内的碘醚化反应立体选择性地得到四氢呋喃中间体（4)(顺/反式摩尔比 为85 : 15至95 : 5)，再经硼氢化鋰还原脱除手性辅基得碘醇中间体（5)，该工艺各步中间 体均为油状物，尤其是分子内的碘醚环化一步需要使用过量的碘，不仅价格高，且毒性大。 另外硼氢化锂脱除手性辅基，不仅试剂价格贵，且还原后得到的碘醇中间体（5)与手性辅 基需要柱层析分离，不利于工业化生产。
[0009] W02013042138报道了另外一条合成式X化合物的制备方法（二），
[0010]
[0011] 其特点是R-4-苯基恶唑烷酮为手性辅基，利用氢氧化钠和过氧化氢水解脱除辅 基，该路线虽然避免柱层析分离得到碘酸中间体（formula-7)和手性辅基，但碘代环合制 备化合物formula-6 -步仍需使用过量的碘，与上述专利面临同样的问题。另外用氢氧化 钠水解脱除辅基一步由于要使用过氧化氢，工业生产上存在一定的危险。
【发明内容】
[0012] 为了解决上述问题，发明人经过深入细致的研究，发现了利用式II结构的手性辅 基，使得关键中间体更易结晶，便于纯化，并且在卤代环合一步中避免使用过量的卤素且使 辅基的水解脱除避免使用在工业上具有安全隐患的过氧化氢，使辅基及溶剂的回收更加安 全，因而降低生产成本，从而完成了本发明。
[0013] 本发明的技术方案包括但不限于以下各项。
[0014] 技术方案1 :式II的化合物，
[0015]
[0016] 其中，
[0017] R选自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的苄基，优选异丙 基；
[0018] 两个Ar可以相同或不同，各自独立地选自取代的或未被取代的芳基，优选取代的 或未被取代的苯基，如对甲氧苯基。
[0019] 技术方案2 :式III的化合物，
[0020]
[0021] 其中，
[0022] R和Ar如上定义。
[0023] 技术方案3 :式IV的化合物，
[0024]
[0025] 其中，
[0026] R和Ar如上定义，
[0027] 所述化合物优选为固体形式。
[0028] 技术方案4 :式V的化合物，
[0029]
[0030] 其中，
[0031] R和Ar如上定义；并且
[0032] A 为 Br、Cl 或 I，优选 Br，
[0033] 所述化合物优选为固体形式。
[0034] 技术方案5 :式VI的化合物，
[0035]
[0036] 其中，
[0037] A选自C1或Br，优选Br，
[0038] 所述化合物优选为固体形式。
[0039] 技术方案6 :式VII的化合物，
[0040]
[0041] 其中，
[0042] A选自C1或Br，优选Br，
[0043] 所述化合物优选为固体形式。
[0044] 技术方案7 :-种组合物，所述组合物包含式IX的化合物
[0045]
[0046] 其中，
[0047] Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基，优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基；
[0048] 以及式X的化合物，
[0049]
[0050] 其中，相对于组合物的总质量，所述式IX的化合物的质量百分数为95%至100%， 所述式X的质量百分数为〇%至5. 0%，
[0051 ] 所述组合物优选为固体形式。
[0052] 技术方案14 :一种制备式III的化合物的方法，
[0053]
[0054] 所述方法包括：
[0055] 使式I的化合物与式II的化合物发生酰化反应，
[0056]
[0057] 其中，
[0058] R和Ar如上定义。
[0059] 技术方案15 :技术方案14所述的方法，其中所述酰化反应采用选自以下各项中的 一种或多种酰化试剂：草酰氯、特戊酰氯，二氯亚砜、P0C1 3、PC13、PC15，优选草酰氯、二氯亚 砜或特戊酰氯。
[0060] 技术方案16 :技术方案14所述的方法，其中所述酰化反应在选自以下各项中的 一种或多种碱的存在下进行：有机金属试剂如丁基锂、二异丙基胺锂，或有机叔胺（如三乙 胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啡啉）与无水氯化锂的混合物。
[0061] 技术方案17 :技术方案14所述的方法，其中所述酰化反应优选在丁基锂，或者特 戊酰氯和三乙胺与无水氯化锂的混合物的存在下进行。
[0062] 技术方案18 :技术方案14所述的方法，其中所述酰化反应在极性非质子溶剂的存 在下进行，如含氯溶剂、醚类溶剂，优选四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或其混合物。
[0063] 技术方案19 :一种制备式IV的化合物的方法，
[0064]
[0065] 所述方法包括：
[0066] 将式III的化合物用三聚甲醛进行羟亚甲基化，
[0067]
[0068] 其中，
[0069] R选自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的苄基，优选异丙 基；
[0070] Ar选自取代的或未被取代的苯基，如对甲氧苯基。
[0071] 技术方案20 :根据技术方案19所述的方法，其中所述羟亚甲基化在有机碱和四氯 化钛作用下进行。
[0072] 技术方案21 :根据技术方案20所述的方法，其中所述有机碱是选自以下各项中的 一种或多种：有机叔胺，如三乙胺、三叔丁基胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙基胺，优选三乙 胺或二异丙基乙基胺。
[0073] 技术方案22 :根据技术方案19所述的方法，其中所述羟亚甲基化在由选自以下各 项组成的组中的一种或多种溶剂中进行：非质子溶剂如含氯溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，优 选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。
[0074] 技术方案23 :-种制备式V的化合物的方法，
[0075]
[0076] 所述方法包括：
[0077] 使式IV的化合物与卤化试剂反应，
[0078]
[0079] 其中，
[0080] R和Ar如上定义；
[0081] A 为 Br、Cl 或 I。
[0082] 技术方案24 :技术方案23所述的方法，其中所述反应在中性或碱性条件下进行。
[0083] 技术方案25 :技术方案23所述的方法，其中所述卤化试剂包括选自以下各项中的 一种或多种：卤素、二卤海因、N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、N-碘代丁二酰亚胺（NIS)、N-氯代 丁二酰亚胺（NCS)，优选碘、NIS溴、NBS或二溴海因。
[0084] 技术方案26 :技术方案23所述的方法，其中所述反应在选自以下各项中的一种或 多种的碱的存在下进行：碱金属氢氧化物、金属碳酸化合物、金属碳酸氢化物，优选碳酸氢 钠。
[0085] 技术方案27 :技术方案23所述的方法，其中所述反应在选自由以下各项组成的组 中的一种或多种溶剂中进行：极性非质子溶剂如四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯及质子溶剂如 水，醇类溶剂，优选四氢呋喃与水的混合物。
[0086] 技术方案28 :-种制备式VI的化合物的方法，
[0087]
[0088] 所述方法包括：
[0089] 将式V的化合物水解，
[0090]
[0091] 其中，
[0092] R和Ar如上定义；
[0093] A 为 Br、Cl 或 I。
[0094] 技术方案29 :根据技术方案28所述的方法，其中所述水解在碱性条件下进行。
[0095] 技术方案30 :根据技术方案28所述的方法，其中所述水解在选自以下各项中的一 种或多种碱的存在下进行：碱金属氢氧化物、金属碳酸化合物，优选氢氧化钠。
[0096] 技术方案31 :根据技术方案28所述的方法，其中所述水解在选自由以下各项组成 的组中的一种或多种溶剂中进行：有机极性质子或非质子性溶剂与水的混合物，优选四氢 呋喃与水。
[0097] 技术方案32 :-种制备式VII的化合物的方法，
[0098]
[0099] 所述方法包括：
[0100] 将式V的化合物还原，
[0101]
[0102] 其中，
[0103] R选自CfC4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的苄基，优选异丙 基；
[0104] Ar选自取代的或未被取代的苯基，如对甲氧苯基；
[0105] A 为 Br、Cl 或 I。
[0106] 技术方案33 :技术方案32所述的方法，其中所述还原氢化使用选自以下各项中的 一种或多种的还原剂：氢化物还原剂，优选硼氢化锂。
[0107] 技术方案34 :技术方案32所述的方法，其中所述还原在由选自以下各项中的一种 或多种组成的溶剂中进行：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和乙 酸乙酯。
[0108] 技术方案35 :-种制备式VII的化合物的方法，
[0109]
[0110] 所述方法包括：
[0111] 将式VI的化合物还原，
[0112]
[0113] 其中，
[0114] A 为 Br 或 C1。
[0115] 技术方案36 :技术方案35所述的方法，其中所述还原使用选自以下各项中的一种 或多种还原剂：二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠/bf 3-乙醚、双二氢铝钠、硼 氢化钠/氯化铝或硼烷/氯化铝、硼氢化钠/碘、红铝溶液。
[0116] 技术方案37 :技术方案35所述的方法，其中所述还原在选自由以下各项组成的 组中的一种或