利奈唑胺口服混悬液及其制备方法

利奈唑胺口服混悬液及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种利奈唑胺口服混悬液及其制备方法。本发明中的利奈唑胺口服混悬液，按照重量份计包括以下组分：利奈唑胺0.5～2.0份，羧甲基纤维素钠0.5～5.0份，聚山梨酯80 0.05～0.5份，枸橼酸钠0.15～0.20份，枸橼酸0.08～0.10份，防腐剂0.22～0.28份，甜味剂22～28份，矫味剂1.2～1.8份和水介质。本发明填补了市场中仅有片剂、注射液的空白，提供了新的剂型选择；该利奈唑胺口服混悬液产品质量优良，且能根据体重进行准确分剂量，易于吞服；本发明的制备方法工艺简单，可行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的利奈唑胺口服混悬液。
【专利说明】
利奈唑胺口服混悬液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种利奈唑胺口服混悬液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利奈唑胺是恶唑烷酮类化合物中第一个获得上市许可的全新类型的抗生素，其由 Up john公司研制，2000年，FDA批准其上市销售，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包 括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或 皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染等。
[0003] 利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作 用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶 段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。
[0004] 介于利奈唑胺的药理作用机理，其在临床应用中，可使患者获得较大的利益：
[0005] 1)不易发生交叉耐药:利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获 得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药。
[0006] 2)生物利用度高:利奈唑胺是唯一的口服生物利用度几乎与静脉用药相同的新型 抗生素，吸收迅速。其口服生物利用度几乎达到100%，临床从静脉给药换为口服给药时，无 须进行剂量调整。
[0007] 3)适用人群广:新生儿到老年患者均可使用。老年患者、不同程度肾功能不全患者 和轻到中度肝功能不全患者无须进行剂量调整。
[0008] 4)抗菌谱广:对大多数菌株具有抗菌活性，包括需氧的和兼性的革兰氏阳性致病 菌，屎肠球菌(仅指万古霉素耐药的菌株），金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的菌株），无 乳链球菌、肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[MDRSP])，化脓性链球菌。
[0009] 5)疗效确切：临床疗效均优于或等同于常规抗菌药物。且只对特定微生物敏感株 所致的感染有效，能防止抗生素的滥用，是人体对万古霉素、甲氧西林等常规抗生素产生耐 药性后的理想选择，是院内获得性肺炎的第一选择。
[0010] 目前国内外利奈唑胺市场销售的制剂，即临床上给药制剂为口服的固体片剂和静 脉大输液两种剂型。这两种剂型均有缺点，如口服固体片剂，虽然携带、临床用药、患者服药 顺应性较大输液方便，但由于口服片剂规格较大0.6g，加上辅料，片子接近0.9g左右，片子 过大，对于儿童、老人或其他吞咽困难的患者来说，服药困难;另对7天或以上的新生儿或其 他年龄段的儿童来说，临床用药须按l〇mg/kg每8小时或12小时的剂量给药利奈唑胺，因此， 不同体重的新生儿或儿童根据体重，其服用利奈唑胺的剂量是不同的，但口服片剂过大，且 较硬，分剂量较困难，且不准确。此外，静脉大输液对于普通患者来说，服药较不方便，需去 医院或诊所进行静脉点滴，另安全性隐患较口服制剂高。发明专利CN102973500中提供了一 种利奈唑胺液体制剂及其制备方法，组分为利奈唑胺、枸橼酸、枸橼酸纳、氯化钠，注射用 水，该制剂为注射液，从处方可知其没有口服液体制剂常用辅料，比如矫味剂、甜味剂等，完 全为注射剂常用辅料;其方法也为注射液的制备工艺，非口服液体制剂及其制备方法。
[0011] 发明专利CN201310607446.6中提供了一种高稳定利奈唑胺注射液的制备方法，组 分为利奈唑胺、葡萄糖、磷酸二氢钠或磷酸，注射用水，该制剂为注射液，其方法也为注射液 的制备工艺，非口服液体制剂及其制备方法。
[0012] 发明专利CN20 12105256 18 ? 0、CN20 1410401123 ? 6、CN201 510567368 ? 0、 CN201210581947.7、CN201110207573.8中均提供了一种利奈唑胺口服片剂及其制备方法， 所含物料均为片剂常规物料，如甘露醇、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙 姆等，其制备方法也是采用片剂的常规工艺进行制备。此类口服固体制剂仍然存在难以分 剂量、分剂量后给药量不准确、片子规格大难以吞咽的缺点。
[0013] 发明专利CN201210732013.3中提供了一种小儿用的冻干口腔片及其制备方法，该 专利处方含利奈唑胺、甘露醇、明胶、枸橼酸纳、三氯蔗糖、碳酸氢钠等物料，此专利组合物 有一定优势，无需用水，无需咀嚼，4s钟能快速崩解。但仍然存在小儿需根据体重给予利奈 唑胺难以分剂量的问题；另本发明口腔崩解片即使再快，也需经过固体状态崩解后再分散 过程而发挥药效，比起液体制剂，其崩解发挥疗效仍较慢。此外，本发明采用冷冻干燥方式 制备片剂，需特殊冷冻干燥设备、工艺周期长且复杂、制造成本高，本身利奈唑胺主药规格 较大，比如上市口服片剂主药规格为0.6g，原料成本高，再加上高额的制造成本，必然给患 者增加经济负担。
[0014] 介于大容量注射剂携带、临床用药不方便、患者顺应性差，口服固体制剂难以分剂 量或分剂量不准确的特点，因此，目前有必要开发一种服药方便、易于分剂量且剂量准确的 制剂。本发明的利奈唑胺混悬口服液能填补此空白，为革兰阳性(G+)球菌引起的感染患者 提供一种携带便利、服药方便、易于分剂量的口服液体制剂。

【发明内容】

[0015] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种利奈唑胺组合物及制备方法制得的利奈唑 胺口服混悬液，填补了市场中仅有片剂、注射液的空白，提供了新的剂型选择;该利奈唑胺 口服混悬液产品质量优良；且能根据体重进行准确分剂量，易于吞服、为儿童、老人及其他 吞咽困难患者提供了便利;本发明的制备方法经中试及试生产放大表明，该工艺简单，可 行，并具有重现性，能始终如一的生产出质量符合要求的利奈唑胺口服混悬液。
[0016] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0017] -种利奈唑胺口服混悬液，按照重量份计包括以下组分:利奈唑胺0.5~2.0份，羧 甲基纤维素钠0.5~5.0份，pH组合调节剂0.23~0.30份和水介质。
[0018] 作为一种优选，所述利奈唑胺为利奈唑胺微粉。
[0019] 混悬口服液是根据主药在水中的溶解特性决定，利奈唑胺为多晶型药物，目前用 于制剂通常为n型晶和IV型晶，其中n型晶最为稳定，IV型晶在湿热情况下易转化为n型 晶。两种晶型的溶解性基本相同，均为微溶药物，在水中溶解度较小，为3.Omg/ml左右(见表 1，表2)，因此，0.6g主药规格的利奈唑胺制备成溶液型注射液或口服液，至少需要200ml水， 此浓度条件下2~8°C放置容易析晶，溶解的浓度越大，越饱和，析晶越严重(见表3)。为了保 证溶解后主药不析晶体，至少要300ml及以上，如进口上市的利奈唑胺注射液为300ml:0.6g 主药或是150ml :0.3g主药。可见，若做成溶液型口服液至少需要300ml或150ml水，这对于患 者难以接受，尤其是儿童，溶液体积太大，顺应性差。因此，为了提高患者顺应性，制备成常 规小体积规格(如5ml、10ml等）的□服液，同时结合利奈唑胺溶解度，本品只适宜制备混悬 型口服液，而非溶液型口服液。
[0020] 表1晶型n和晶型iv的表观溶解度
[0022 ]表2原料药在不同pH值水溶液中溶解情况
[0024]表3特殊温度下的溶解性考察结果
[0026] 注："一"表示未见晶体析出，"+"表示略有晶体析出，多个"+"表示晶体析出严重程 度。
[0027] 所述利奈唑胺口服混悬液中利奈唑胺微粒呈正态分布。
[0028] 所述利奈唑胺口服混悬液中羧甲基纤维素钠为助悬剂，助悬剂较为关键，其作用 主要为助悬，使不溶性微粒振摇后缓慢沉降，悬浮于溶液中，避免微粒间沉降太快，沉于底 部，大小微粒发生镶嵌作用，长期放置发生微粒结块现象，影响药品质量。常用的助悬剂有 明胶、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等。不同种类 的助悬剂具有不同的理化性质，如粘性、表面电荷、与活性成分相容性等。本发明优选羧甲 基纤维素钠，因羧甲基纤维素钠在水中溶解澄清后，溶液带上负电荷，当不溶性微粒主药加 于溶液后，能使微粒表面带上均一的负电荷，这有利于微粒的物理稳定性，微粒之间彼此排 斥，避免了微粒结块，有利于产品稳定。
[0029] 羧甲基纤维素钠作为助悬剂，助悬剂的浓度也影响微粒的助悬效果，浓度越大，助 悬剂的粘性越强，助悬效果越好，但浓度过大，粘性过强，会造成过滤困难，粘容器壁，残留 量过多的问题;助悬剂浓度过低，粘性过小，又会造成混悬微粒沉降阻力小，沉降过快，不利 于临床用药时给药完全。此外，如前所述微粒自身性质和大小、助悬剂种类及用量均会对产 品的混悬絮凝效果产生影响，且二者有一定的相对性，如微粒大，重，必然要求助悬剂浓度 相对大点，这样足够的粘性才能阻止微粒的快速沉降，反正，微粒小，轻，仅需适宜较小浓度 的助悬剂即可达到有效的絮凝和助悬效果。本发明微粒大小和助悬剂的选择，从现有技术 难以得到很好的提示和暗示，必须经过大量的试验筛选所得。在本发明相利奈唑胺微粒大 小及羧甲基纤维素钠浓度范围内，制得产品混悬溶液沉降体积比均大于0.95(2015版药典 要求为0.9~1.0)，沉降体积比越大，表明絮凝效果越好，微粒间较为酥松，呈棉花絮状，有 利于微粒的稳定，不结块，长期40 °C放置6月后也无结块现象。而对比实施例1、对比实施例2 中产品絮凝效果差，沉降体积比仅有〇.83、0.75,长期40°C放置6月后有结块现象。
[0030] 进一步，所述利奈唑胺口服混悬液中利奈唑胺微粒粒度D90为10~150WI1。
[0031] 如前所述，利奈唑胺在水中溶解度较小，适宜制备混悬口服液，因此利奈唑胺在口 服液中以微粒混悬态存在。在混悬制剂中微粒大小和均一度会影响混悬制剂的物理稳定 性，如贮存过程中结块问题。微粒过大，过重，沉降速度过快，产品长期放置容易结块;另外 若药物微粒快速沉于底部，临床用药时不易于服药完全。微粒过小，虽利于悬浮在溶液中， 但过小会加速其溶解，溶解后易造成重结晶，晶体长大，从而影响产品质量;另微粒过细，比 表面积增大，表面自由能增加，微粒具有较强的集聚不稳定性，较易重新凝聚在一起发生结 块现象。本发明中利奈唑胺微粒粒径控制在D90为10~150wii，微粒呈正态分布，能有效避免 微粒过大过小造成的结块问题。
[0032]作为一种优选，所述利奈唑胺口服混悬液中利奈唑胺微粒粒度D90为50~100M1。
[0033] 进一步，所述利奈唑胺口服混悬液的pH值为4.2~5.2。
[0034] 作为一种优选，所述利奈唑胺口服混悬液的pH值为4.9。
[0035]利奈唑胺在水中的稳定性，跟pH有较大关系，研究表明利奈唑胺在4.2-5.2范围内 稳定性相对较好(见表4)。本发明pH调节剂选择为枸橼酸钠与枸橼酸，且枸橼酸钠与所述枸 橼酸的重量份比为:0.15~0.20:0.08~0.10，且获得的口服液pH值相对较为固定，pH值在 4.9左右，为利奈唑胺稳定性的最佳pH值。
[0036]表4利奈唑胺在不同pH值溶液中的稳定性情况
[0038] 进一步，所述pH组合调节剂具体成分为枸橼酸钠和枸橼酸，所述枸橼酸钠与所述 枸橼酸的重量份比为:? 15~0 ? 20:0 ? 08~0 ? 10。
[0039] 根据利奈唑胺化学稳定性情况，同时为了简化pH调节工艺，本发明组合调节剂为 枸橼酸钠与枸橼酸，本发明枸橼酸钠与枸橼酸的选择还有另一个重要因素，该pH值组合调 节剂不会对本品混悬口服液产生乳光现象，而在选择磷酸盐类pH值调节剂时口服溶液会乳 光现象，影响产品质量。此外，本发明口服液适用于儿童，因此，从口感方面考虑，选择枸橼 酸钠与枸橼酸，相对口感较容易接受。
[0040] 进一步，所述利奈唑胺口服混悬液还包括润湿剂，防腐剂，甜味剂和矫味剂;所述 润湿剂为聚山梨酯，所述防腐剂为苯甲酸钠，所述甜味剂为山梨醇，所述矫味剂为樱桃粉香 精。
[0041] 本发明中的润湿剂选择聚山梨酯80,聚山梨酯80为非离子型表面活性剂，可以改 善药物粒子表面的润湿性，且高浓度电解质和pH值的改变对影响很小。利奈唑胺微粒表面 具有疏水性，当加于水中后，悬浮于水表面，难以被水润湿分散，因此选用聚山梨酯80作为 润湿剂能很好降低微粒与水的界面张力，使利奈唑胺微粒达到有效润湿的目的，其与利奈 唑胺具有良好的化学相容性，不与利奈唑胺发生化学反应。
[0042]微粒化学稳定性不同，微粒表面疏水能力不同，微粒大小不同，必然对表面活性剂 的种类选择和用量不同。如本发明表面活性剂种类选择聚山梨酯80,其与利奈唑胺具有良 好的化学相容性，不与利奈唑胺发生化学反应；另外根据利奈唑胺的疏水性能和本发明利 奈唑胺微粒的粒径范围，选择聚山梨酯80的用量，疏水性越强需聚山梨酯80用量越大，微粒 越小，表面积越大，所需聚山梨酯80用量越大，本发明经过筛选最终确定了聚山梨酯80的用 量。
[0043]本发明根据利奈唑胺自身的抑菌能力及产品口服液的抑菌试验，防腐剂最终选择 苯甲酸钠及其用量，可达到有效的防腐效果，且与利奈唑胺具有良好的物理化学相容性，不 会对产品混悬效果及含量、有关物质产生不良影响。
[0044] 口服液甜味剂和矫味剂的选择范围较广，甜味剂如常用的阿斯巴甜、糖精钠、三氯 蔗糖、甜蜜素、甜菊甙、香精等。本发明选择山梨醇能有效提高口服液的口感，具有清凉感， 尤其适用于老人和儿童，顺应性较好，且与利奈唑胺化学相容性良好，选择的山梨醇的用量 能达到最佳的口感效果。矫味剂本发明选择美国kerry樱桃粉香精，口感樱桃味，尤其适于 儿童的口感，经过相容性试验表明该樱桃粉香精及其用量不干扰本发明口服液含量及有关 物质的测定，与利奈唑胺相容性良好，不影响其化学稳定性。
[0045] 除本发明山梨醇、樱桃粉外的其他较多甜味剂或矫味剂，如糖精钠、阿斯巴甜、甜 蜜素等不利于口服液中利奈唑胺的稳定性或会干扰质量检测方法含量或有关物质的测定， 故本发明最终选择山梨醇和樱桃粉香精为利奈唑胺口服液的最佳甜味剂和矫味剂。
[0046] 进一步，所述利奈唑胺口服混悬液按照重量份计由以下组分组成:利奈唑胺0.5~ 2.0份，羧甲基纤维素钠0.5~5.0份，聚山梨酯80 0.05~0.5份，枸橼酸钠0.15~0.20份，枸 橼酸0.08~0.10份，苯甲酸钠0.22~0.28份，山梨醇22~28份，樱桃粉香精1.2~1.8份和水 介质。
[0047] 作为一种优选，所述利奈唑胺口服混悬液按照重量份计由以下组分组成：利奈唑 胺0.5~2.0份，羧甲基纤维素钠2.0~5.0份，聚山梨酯80 0.2~0.4g份，枸橼酸钠0.18份， 枸橼酸0.09份，防腐剂0.25份，甜味剂25份，矫味剂1.5份和水介质。
[0048] 本发明的目的之二在于提供一种利奈唑胺口服混悬液的制备方法，包括以下步 骤：
[0049] 1)取上述重量份的羧甲基纤维素钠溶于水介质，充分溶解后得溶液I;
[0050] 2)向步骤1)所述溶液I中加入上述重量份的聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液n;
[0051 ] 3)向步骤2)所述溶液n中加入上述重量份的利奈唑胺，充分混匀，絮凝，得悬浮液
[0052] 4)向步骤3)所述悬浮液HI中加入上述重量份的枸橡酸钠与枸橡酸，调节pH值，得 混悬液IV;
[0053] 5)向步骤4)所述悬浮液IV中加入上述重量份的防腐剂，甜味剂和矫味剂，溶清后 即得混悬口服液成品。
[0054]进一步，步骤1)所述羧甲基纤维素钠先在常温纯化水中分散，搅拌条件下加热至 80-100°C溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I。
[0055]羧甲基纤维素钠为高分子化合物，在冷水中溶胀较慢，而80°C以上能较快溶胀为 高分子胶体溶液，且在l〇〇°C内该高分子溶液较稳定，不会发生辅料降解杂质峰。冷却至室 温的目的，有利于后续加入聚山梨酯80及利奈唑胺的物理化学稳定性，使微粒更好的分散 絮凝，达到最佳的体积沉降比。
[0056] 进一步，步骤1)所述羧甲基纤维素钠与水介质的重量份比为:0.5~5.0:65~75。
[0057]进一步，步骤3)中利奈唑胺为利奈唑胺微粉，向溶液n中加入利奈唑胺微粉，均质 速度5000~8000rpm分散5~lOmin，混勾，絮凝，得悬浮液HI。
[0058]所述均质速度为关键工艺参数，必须有足够的强度使利奈唑胺微粉与聚山梨酯80 充分接触，降低其微粒表面张力，达到充分均匀分散、润湿的目的。此工艺步骤需在带有均 质设备的罐子中进行，且均质速度需控制在本发明的范围内，转速过低，均质时间过短，微 粒达不到分散润湿效果;转速过大或均质时间过长，因含混悬液含有聚山梨酯80表面活性 剂，易产生大量泡沫，也不利于微粒的分散、润湿、絮凝。本发明虽用的是均质设备，但本操 作不限于均质设备，凡是能够产生剧烈振荡的设备均可实现本发明微粒的分散、润湿、絮 凝，如采用超声波设备、较大转速功率的搅拌设备、磁力搅拌器等。不同药物微粒，其表面性 质不同（如疏水性不同），所需制备混悬液的辅料种类不同（如润湿剂及助悬剂的种类和浓 度不同），混悬液基质有差异，必然造成对应均质强度需求有变化。如本发明中5000~ 8000rpm均质速度下需均质5分钟以上，优选5~10分钟，此强度和时间条件下，利奈唑胺微 粒才能充分分散、润湿，絮凝，得到产品絮凝效果最佳，产品质量稳定，长期放置均不会发生 结块现象。
[0059] 进一步，步骤4)所述调节pH值为4 ? 2~5 ? 2。
[0060] 所述制备方法中，在利奈唑胺微粒加入絮凝后，才加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼 酸以调节pH值至4.2~5.2，目的在于使利奈唑胺微粒带上均一的负电荷。因利奈唑胺微粒 投料前，溶液中仅含有羧甲基纤维素钠一种带电荷的物料，当微粒投料后只能与单一电荷 接触，从而使微粒表面全部带上均一电荷。如果将pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸提前加入于 羧甲基纤维素钠溶液中，溶解后再加入利奈唑胺微粒;此工艺，因枸橼酸钠与枸橼酸为无机 盐，在溶液中会完全解离为正负电荷，此时投入药物微粒，部分微粒比然会带正电荷，部分 带负电荷，这样带正负电荷的微粒间容易发生相吸，从而影响产品质量，长期放置微粒容易 产生结块问题，如对比实施例3中产品絮凝效果差，沉降体积比仅有0.90,产品长期40°C放 置6月后结块。故本发明制备方法中是将利奈唑胺先投于单一电荷的羧甲基纤维素钠溶液 中，使其分散、带上均一负电荷，絮凝完全后，再加入pH值调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，有利于 产品絮凝稳定，不结块。
[0061] 本发明中最后向混悬液中加入防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃粉香 精，目的如前所述，也是为了避免利奈唑胺带上不均一的正负电荷，发生异性相吸，结块现 象，影响产品质量。
[0062]本发明的有益效果在于:本发明的利奈唑胺口服混悬液具有良好的物理化学稳定 性，沉降体积比高、流动性好，无结块现象及其他质量指标均良好，表明产品质量优良；本发 明的制备方法经中试及试生产放大表明，该工艺简单，可行，并具有重现性，能始终如一的 生产出质量符合要求的利奈唑胺口服混悬液。
[0063] 1.本发明提供了一种利奈唑胺新型口服制剂，即利奈唑胺口服混悬液，填补了市 场空白（市场仅有片剂、注射液），为革兰阳性(G+)球菌引起的感染患者提供了新的剂型选 择；国内已经实现产业化，价格相对便宜，真正实现了质优价廉，为此类患者大大减轻了经 济负担。
[0064] 2.本发明提供的混悬口服液是一种起效快，质量稳定性良好，无乳光、不结块、产 品含量、有关物质稳定，临床安全性和疗效良好的口服混悬液。
[0065] 3.本发明提供的混悬口服液能大大提供吞咽困难患者的顺应性，便于吞咽服药， 分剂量及准确剂量给药，尤其适用于儿童和老年患者。
[0066] 4.本发明的混悬口服液携带便利，利于准确分剂量，尤其适用于儿童根据体重进 行利奈唑胺给药计量。
【具体实施方式】
[0067] 以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实 验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是 本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
【发明内容】
对实施方 案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0068] 实施例1利奈唑胺口服混悬液配方1及制备方法
[0069] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 0.5g (原料粒径15W11) 羧甲基纤维素钠 5g 吐温80 5g 枸櫞酸 0 9g
[0070] 枸橼酸纳 丨.8g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g 樱桃粉香精 1.5g 纯化水 加至1000ml
[0071] (2)制备方法：
[0072] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80-100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0073] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液n ;
[0074] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质5000rpm分散5min，混勾，絮凝，得悬浮液 m;
[0075] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0076] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃 粉香精，30Hz搅拌lOmin，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0077] 实施例2利奈唑胺口服混悬液配方2及制备方法
[0078] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 lg (原料粒径50Pm) 羧甲基纤维素钠 2〇g 吐温80 2g 枸橼酸 〇.9g
[0079] 枸橼酸纳 1.8g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g 樱桃粉香精 1 5g 鈍化水 加至lOOOffll
[0080] (2)制备方法：
[0081 ] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80- 100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0082] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液II ;
[0083] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质5000rpm分散8min，混勾，絮凝，得悬浮液 M；
[0084] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0085] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃 粉香精，30Hz搅拌lOmin，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0086] 实施例3利奈唑胺口服混悬液配方3及制备方法
[0087] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒径75Pm) 羧甲基纤维素钠 35g 吐温80 乜
[0088] 构橡酸 0>% 枸橼酸纳 1 8g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g
[0089] 樱桃粉香精 l.5g 纯化水 加至1000ml
[0090] (2)制备方法：
[0091 ] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80- 100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0092] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液II ;
[0093] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质5000rpm分散8min，混勾，絮凝，得悬浮液
[0094] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0095] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃 粉香精，30Hz搅拌lOmin，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0096] 实施例4利奈唑胺口服混悬液配方4及制备方法
[0097] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒径lOOWn) 羧甲基纤维素钠 40:g 吐温80 4g 枸橼酸 0.9g
[0098] 枸橼酸纳 l.8g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g 樱桃粉香精 1.5g 纯化水 加至1000ml
[0099] (2)制备方法：
[01 00] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80- 100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0101] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液n;
[0102] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得悬浮 液m;
[0103] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0104] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃 粉香精，30Hz搅拌lOmin，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0105] 实施例5利奈唑胺口服混悬液配方5及制备方法
[0106] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒抒丨50_) 羧甲基纤维素钠 50g 吐温80 0.5g 枸橼酸 0.9g
[0107] 枸橡酸纳 l,8g 苯甲酸钠 ：Z5g 山梨醇 250g 樱桃粉香精 U5g 纯化水 加至lOQOml
[0108] (2)制备方法：
[0109] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80- 100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0110] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液n ;
[0111 ] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得悬浮 液m;
[0112] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0113] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃 粉香精，30Hz搅拌lOmin，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0114] 实施例6利奈唑胺口服混悬液配方6及制备方法
[0115] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒径150Wn) 羧甲基纤维素钠 50g 吐温80 0 5g 枸橼酸 0.7g.
[0116] 枸橼酸纳 1 8g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g 樱桃粉香精 1.5g: 纯化水 加至1000ml
[0117] ⑵制备方法：
[0118] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80- 100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0119] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液n ;
[0120] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得悬浮 液m;
[0121 ] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0122] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃 粉香精，30Hz搅拌lOmin，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0123] 实施例7利奈唑胺口服混悬液配方7及制备方法
[0124] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒径150Wn)
[0125] 羧甲基纤维素钠 5〇g 吐温80 0.5g 枸橼酸 0.9g 枸橼酸纳 2.1g 苯甲酸钠 2.5g
[0126] 山梨醇 250g 樱桃粉香精 l,.5g 纯化水 加至丨000ml
[0127] ⑵制备方法：
[0128] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80-100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0129] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液II ;
[0130] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质5000rpm分散lOmin，混勾，絮凝，得悬浮 液m;
[0131 ] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0132] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃 粉香精，30Hz搅拌lOmin，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0133] 对比实施例1
[0134] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒径lOPm) 明胶 40g 聚山梨酯80 0 4g 枸橼酸 0.4g
[0135] 枸橼酸纳 1.2g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g 糖精钠 lg 纯化水 加至1000ml
[0136] (2)制备方法：
[0137] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂明胶加于其中，加热搅拌溶胀澄清，冷 却至室温，得溶液I;
[0138] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液II ;
[0139] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质4000rpm分散4min，混勾，絮凝，得悬浮液
[0140] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0141] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂糖精 钠，溶清后，补加水至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0142] 对比实施例2
[0143] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒径160Pm) 羧甲基纤维素钠 5:5g 聚山梨酯80 5.5g 狗橼酸 L.0g
[0144] 枸橼酸纳 2 8g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g 糖精納 l_g 纯化水 加至丨OOOnil
[0145] (2)制备方法：
[0146] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加于其中，加热至80-100°C，搅拌溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0147] 2)向溶液I中加入润湿剂聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液II ;
[0148] 3)再向溶液II中加入利奈挫胺微粉，均质9000rpm分散1 lmin，混勾，絮凝，得悬浮 液m;
[0149 ] 4)向悬浮液m中加入pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸，得混悬液IV;
[0150] 5)最后向混悬液IV中加入处方量的防腐剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂糖精 钠，溶清后，补加水至l〇〇〇ml，即得混悬口服液成品。
[0151] 对比实施例3
[0152] (1)制剂处方：（共制成1000ml) 利奈唑胺 2g (原料粒径6〇Wn) 羧甲基纤维素钠 3.5g 聚山梨酯8:0 3g 枸橼酸 0.9g
[0153] 枸橼酸纳 1.8g 苯甲酸钠 2.5g 山梨醇 250g 櫻桃粉香精 15g 纯化水 加至mooml
[0154] (2)制备方法：
[0155] 1)称取4/5处方量纯化水，将处方量助悬剂羧甲基纤维素钠加热至80-100 °C，搅拌 溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I;
[0156] 2)向溶液I中加入处方量的润湿剂聚山梨酯80、pH调节剂枸橼酸钠与枸橼酸、防腐 剂苯甲酸钠、甜味剂山梨醇及矫味剂樱桃粉香精，搅拌溶清，得溶液 n ;
[0157] 3)再向溶液n中加入利奈挫胺微粉，均质9000rpm分散1 lmin，混勾，絮凝，补加水 至1000ml，即得混悬口服液成品。
[0158] 实施例8利奈唑胺口服混悬液产品质量鉴定
[0159] 采用本发明组合物及制备方法制得的利奈唑胺口服混悬液，具有良好的物理化学 稳定性，沉降体积比高、流动性好，无结块现象及其他质量指标均良好，表明产品质量优良； 40°C加速6月考察后，产品质量与0天比较仍无明显变化，再次表明本发明产品质量稳定性 良好，质量优良，具体详见表5、表6。
[0160] 表5本发明利奈唑胺口服混悬液0天质量情况
[0162] 表6本发明利奈唑胺口服混悬液加速40 °C 6月后质量情况
[0163]
[0164] 沉降体积比测定方法:参照2015年《中国药典》附录I，用具塞量筒量取实施例样品 50ml，密塞，用力振摇1分钟，记录混悬剂的开始高度Ho,静置3小时后，观察沉降面不再改变 时沉降物的高度H，其沉降体积比F为:F = H/Ho,具体结果见表4。根据口服混悬液的评价标 准，沉降体积比越接近1，则表明药物微粒分散均匀，絮凝效果好，产品质量优良。从表4、表5 中可以看出，本发明实施例沉降体积比均大于了 0.95,符合药典规定不低于0.90的要求，相 对对比实施例沉降体积比0.75-0.90,本发明产品质量明显优良。
[0165] 离心再分散次数:取实施例样品25ml至于50ml具塞离心管中，4000转/分钟，离心 30min后，取出，固定离心管□，然后将试管底部倒置，然后再顺置，往返来回，计作1次，直至 微滤饼再次完全分散絮凝，记录所用分散次数，并用其评价产品的再分散性。离心分散次数 越少，表明产品微粒絮凝效果好，微粒间不易结块。从表4、表5中可以看出，本发明实施例离 心分散次数均小于15次，相对对比实施例离心分散20-28次数，明显次数少。另经过40 °C加 速试验可知，本发明实施例产品高温40°C贮存6月后均无结块现象，而对比实施例均出现了 结块，故本发明产品质量明显优于对比实施例。
[0166] 含量测定方法:HPLC法，十八烷基键合硅胶为填充剂，YMC 0DS-A4.6X150mm 3mi;
[0167] UV检测器：254nm;柱温：25°C ;进样体积：10yl;流动相A:三氟醋酸水溶液（取10 % 三氟醋酸溶液9ml加入到1000ml水）；流动相B:三氟醋酸乙腈溶液(取10 %三氟醋酸溶液9ml 加入到l〇〇〇ml乙腈中）；流速：1 .Oml/min。精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，加10%乙腈溶 液稀释至刻度，摇匀，精密量取l〇yl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取利奈唑胺对 照品10mg，置于100ml量瓶中，用10%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液， 同法测定，按外标法计算供试品中利奈唑胺(Cl 6H20FN304)的含量。本发明实施例含量稳定 性良好，40°C加速6月含量与0天无明显变化，而对比实施例1，含量明显下降。
[0168] 有关物质测定方法:检查方法HPLC法;运行时间43min;色谱条件及系统适用性同 含量项下；取含量测定项下的供试品储备液作为供试品溶液;精密量取含量测定项下的对 照品溶液lml，置100ml量瓶中，用10%乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项 下的色谱条件，取对照溶液l〇yl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰的峰高约 为满量程的20%~25%，精密量取供试品溶液和对照溶液各10yl，分别注入液相色谱仪中， 记录色谱图。供试品中如有杂质峰，按加校正因子的外标法计算，单个杂质峰面积不得大于 对照溶液主峰面积的2倍（0.2%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍 (0.5%)。本发明实施例有关物质稳定性良好，40°C加速6月含量与0天无明显变化，而对比 实施例1，有关物质明显增加。
[0169] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
【主权项】
1. 利奈唑胺口服混悬液，其特征在于，按照重量份计包括以下组分:利奈唑胺ο. 5~2.0 份，羧甲基纤维素钠〇. 5~5.0份，pH组合调节剂0.23~0.30份和水介质。2. 根据权利要求1所述的利奈唑胺口服混悬液，其特征在于，所述利奈唑胺口服混悬液 中利奈唑胺微粒粒度D90为10~150μπι。3. 根据权利要求1所述的利奈唑胺口服混悬液，其特征在于，所述利奈唑胺口服混悬液 的pH值为4.2~5.2。4. 根据权利要求1所述的利奈唑胺口服混悬液，其特征在于，所述pH组合调节剂具体成 分为枸橼酸钠和枸橼酸，所述枸橼酸钠与所述枸橼酸的重量份比为:〇 . 15~0.20 :0.08~ 0.10ο5. 根据权利要求1所述的利奈唑胺口服混悬液，其特征在于，所述利奈唑胺口服混悬液 还包括润湿剂，防腐剂，甜味剂和矫味剂;所述润湿剂为聚山梨酯，所述防腐剂为苯甲酸钠， 所述甜味剂为山梨醇，所述矫味剂为樱桃粉香精。6. 根据权利要求1-5所述的利奈唑胺口服混悬液，其特征在于，按照重量份计由以下组 分组成:利奈唑胺0.5~2.0份，羧甲基纤维素钠0.5~5.0份，聚山梨酯80 0.05~0.5份，枸 橼酸钠0.15~0.20份，枸橼酸0.08~0.10份，苯甲酸钠0.22~0.28份，山梨醇22~28份，樱 桃粉香精1.2~1.8份和水介质。7. 利奈唑胺口服混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 取上述重量份的羧甲基纤维素钠溶于水介质，充分溶解后得溶液I; 2) 向步骤1)所述溶液I中加入上述重量份的聚山梨酯80,搅拌溶清，得溶液Π ; 3) 向步骤2)所述溶液Π 中加入上述重量份的利奈唑胺，充分混匀，絮凝，得悬浮液m; 4) 向步骤3)所述悬浮液ΙΠ 中加入上述重量份的枸橡酸钠与枸橡酸，调节pH值，得混悬 液IV; 5) 向步骤4)所述悬浮液IV中加入上述重量份的防腐剂，甜味剂和矫味剂，溶清后即得 混悬口服液成品。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述羧甲基纤维素钠先在常温 纯化水中分散，搅拌条件下加热至80-100°C溶胀澄清，冷却至室温，得溶液I。9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述羧甲基纤维素钠与水介质 的重量份比为:0.5~5.0:65~75。10. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中利奈唑胺为利奈唑胺微粉， 向溶液Π 中加入利奈挫胺微粉，均质速度5000~8000rpm分散5~10min，混勾，絮凝，得悬浮 液m。
【文档编号】A61P31/04GK105853351SQ201610202729
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年3月31日
【发明人】徐飞
【申请人】重庆华邦制药有限公司