一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种组合物，尤其涉及一种泊沙康唑前体药物冻干组合物及其制备方 法和用途。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑（Posaconazolc)，分子式：C37H42F 2Ns04。泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物， 于2006年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞 多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和 曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀 菌病和球孢子菌病等）也有效。本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性 真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有 移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和 由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵 袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
[0003] 目前国外上市的剂型有口服混悬液、注射液、缓释片，其中注射液采用了磺丁 基-β-环糊精来提高泊沙康唑的水溶性，同时也增加了副反应的发生率。环糊精类是近年 来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对 这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献 报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为 我们所知，因而其使用更宜慎重。
[0004] 泊沙康唑前体药物是通过泊沙康唑的羟基磷酸化，得到泊沙康唑磷酸酯类化合 物，这类化合物的水溶性较好。泊沙康唑磷酸酯类化合物进入人体后，可以通过体内的磷酸 酶作用将其水解为泊沙康唑，从而发挥临床作用。这样做的目的就是在做成静脉给药制剂 就不需要环糊精类辅料，增加了本药物的安全系数。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法。
[0006] 本发明的泊沙康唑前体药物的组合物不需要加入环糊精类辅料。
[0007] 本发明的另一目的在于一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物用途为抗菌谱广，对 于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑 的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁 生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。
[0008] 泊沙康唑前体药物的结构式如下所示：
X代表H、Na、K、氨基酸、葡甲胺、胆碱；η代表0~12。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案为： 一种泊沙康唑前体药物的冻干组合物，所述组合物由泊沙康唑前体药物和不含环糊精 类的可药用的辅料制备而成，所述药用辅料选自赋形剂、pH调节剂。
[0010] 上述泊沙康唑前体药物的冻干组合物，可不加或加入赋形剂，如加入赋形剂，所述 赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、果糖中的任意一种或几种，所述pH 调剂为有盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸：柠檬酸钠缓冲 液、醋酸：醋酸钠缓冲体系、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碱性 氨基酸中的任意一种或几种。
[0011] 上述泊沙康唑前体药物的冻干组合物如加入赋形剂，所述赋形剂的用量为泊沙康 唑前体药物质量比的〇. 01-10倍，所述pH调节剂用量为将冻干前的泊沙康唑前体药物溶液 调 pH 为 6. 5-11. 0。
[0012] -种泊沙康唑前体药物的冻干组合物制备方法，其制备过程为：把活性成分泊沙 康唑前体药物溶于注射用水中加或不加赋形剂，用pH调节剂调pH为6. 5-11. 0,搅拌使溶 解清，再经药用炭吸附热源，过滤，分装于冻干西林瓶中经冷冻干燥制备而成。
[0013] 本发明的制备方法包括以下几步：在配液容器中加入10%_95%的注射用水，加入 准确处方量90%_110%的泊沙康唑前体药物，搅拌下，加或不加赋形剂，慢慢滴加 pH调节剂， 调pH为6. 5-11.0,补加水至全量，然后加入0.01 %-1.0% (W/V)的药用炭，搅拌15-60分 钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后， 定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分〇. 1%_8%，压塞，乳盖。
[0014] 本发明所提供的泊沙康唑前体药物的冻干组合物及其制备方法具有下述优势： (1)本发明所提供的泊沙康唑前体药物的组合物对光、热、氧、水等性能稳定，无污染， 应用范围广，并便于操作、运输和贮藏。
[0015] (2)本发明所提供的泊沙康唑前体药物的冻干组合物，产品外观饱满，没有塌陷、 空洞等不良现象。
[0016] (3)本发明所提供的泊沙康唑前体药物的冻干组合物简单易行，易于大规模工业 生产，得到了质量高，外观好的冻干产品。
[0017] 本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性。
[0018] 【具体实施方式】： 实施例1:注射用泊沙康唑磷酸酯的制备
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯，搅拌使溶 解，慢慢加入氢氧化钠，调pH为8. 0,补加水至全量，然后加入0. 05 %(W/V)的药用炭，搅拌 20分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量 合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-40°C预冻4小时，抽真空，保持真空度 10-30Pa缓慢升温至-20°C，保持12小时；再缓慢升温至20°C，保持4小时，控制水分2%，压 塞，乳盖。
[0019] 实施例2 :注射用泊沙康唑磷酸酯二钠的制备
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯二钠，搅拌 使溶解，慢慢加入醋酸，调pH为8. 5,补加水至全量，然后加入0. 05 % (W/V)的药用炭，搅 拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含 量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在_45°C预冻4小时，抽真空，保持真空 度10-30Pa缓慢升温至-20°C，保持12小时；再缓慢升温至0°C，保持6小时，再缓慢升温至 25 °C，保持4小时控制水分1%，压塞，乳盖。
[0020] 实施例3 :注射用泊沙康唑磷酸酯二钠五水合物的制备
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯二钠五水 合物，甘露醇2g搅拌下，慢慢加入碳酸钠，调pH为9. 0,补加水至全量，然后加入0. 1% (W/ V)的药用炭，搅拌10分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格； 测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在_40°C预冻4小时，抽真 空，保持真空度10_30Pa缓慢升温至-20°C，保持12小时；再缓慢升温至5°C，保持10小时， 再缓慢升温至20°C，保持2小时控制水分5%，压塞，乳盖。
[0021] 实施例4 :注射用泊沙康唑磷酸酯的制备
在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯，甘露醇 200g，搅拌下，慢慢加入碳酸氢钠，调pH为6. 5,补加水至全量，然后加入1.0% (W/ V)的药 用炭，搅拌10分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用〇. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中 间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品在-50°C预冻5小时，抽真空，保 持真空度l〇_3〇Pa缓慢升温至-10°C，保持12小时；再缓慢升温至0°C，保持8小时，再缓慢 升温至20°C，保持4小时，控制水分3%，压塞，乳盖。
[0022] 实施例5 :注射用泊沙康唑磷酸酯二钾的制备
在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的泊沙康唑磷酸酯二钾，搅拌 使溶解，慢慢加入盐酸，调pH为8. 5,补加水至全量，然后加入0. 05% (W/V)的药用炭，搅拌 45分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量 合格后，定装量并