专利名称：制备泊沙康唑中间体的制作方法
制备泊沙康唑中间体本发明涉及手性化合物的制备，尤其是作为中间体可用于制备抗真菌剂，优选泊沙康唑的手性化合物的制备。
背景技术：
泊沙康唑(CAS登记号171228-49-2 ；CAS名称2，5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-(2, 4- 二氟苯基)-4-[[4-[4-[l-[(lS, 2S)_1_ 乙基-2-羟基丙基]_1，5- 二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-I-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-D-苏-戊糖醇)为由以下结构表示的三唑抗真菌药
权利要求
1.一种制备式(IX)手性化合物或其盐的方法
2.根据权利要求I的方法，其中包含亲核残基RaRbReSi-CH2的亲核化合物为格氏试剂，优选格氏化合物RaRbReSi-CH2MgX,其中X选自Cl、Br和I，更优选格氏化合物RaRbReSi-CH2MgCl。
3.根据权利要求I或2的方法，其中Ra、Rb和R。独立地选自具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选I或2个碳原子的烷基残基，其中Ra、Rb和R。尤其为甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在(I.I)中使用的溶剂为醚，优选甲基叔丁基醚(MTBE)。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中(I.I)中反应在-50° C至+20° C，优选-30° C至+10° C，更优选-15° C至+5° C的温度下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中(I.2)中处理在-20° C至+70° C的温度下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中(1.2)中使用的试剂为酸，优选无机酸，更优选硫酸，其中若使用硫酸，则(1.2)中处理优选在40-50° C的温度下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其进一步包括如下步骤 (2)使式(II)化合物与丙二酸酯R1OOC-Ch2-COOR2反应以获得式(III)化合物O^s^OR,
9.根据权利要求8的方法，其中在式(IX)化合物中，80-95%，优选85-95%的分子以式(VII)顺式异构体存在
10.根据权利要求8或9的方法，其中在⑵中，R1和R2均为乙基。
11.根据权利要求8-10中任一项的方法，其中在(2)之后且在(3)之前，式(III)化合物通过在合适溶剂，优选环己烷中萃取而分离。
12.根据权利要求8-11中任一项的方法，其中在(3)中，LiBH4用作还原剂，其相对于化合物(III)优选以至多2摩尔当量的量使用。
13.根据权利要求8-12中任一项的方法，其中(3)中还原在合适溶剂中进行，所述溶剂优选包含水，优选选自水、醇及水和至少一种醇的混合物，更优选选自水、甲醇、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、异丙醇以及水和异丙醇的混合物，最优选溶剂为水和异丙醇的混合物，其中溶剂优选包含1-20体积％，更优选5-15体积％的水。
14.根据权利要求8-13中任一项的方法，其中在(4)中，酰化在合适酶，优选NovoSP435酶存在下在合适溶剂，优选乙腈或甲苯，更优选甲苯中进行。
15.根据权利要求8-14中任一项的方法，其中在(4)之后且在(5)之前，使式(V)化合物至少部分结晶。
16.根据权利要求8-15中任一项的方法，其中在(6.2)中，溶剂为极性的水不溶混性溶齐U，优选酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如甲基异丁基酮，卤代溶剂如二氯甲烷，甲苯或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酯或醚，更优选醚，甚至更优选甲基四氢呋喃。
17.根据权利要求8-16中任一项的方法，其进一步包括如下步骤 (7)在(6. 2)之后，至少部分结晶式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物。
18.根据权利要求17的方法，其中式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物任选通过加入合适反溶剂而从溶剂中结晶，其中溶剂优选为在(6.2)中使用的溶剂或溶剂混合物，并且其中反溶剂优选为饱和或不饱和烃如环己烷、己烷或庚烷或其两种或更多种的混合物。
19.根据权利要求17或18的方法，其中获得至少部分结晶的式(IX)手性化合物
20.根据权利要求8-16或17-19中任一项的方法，其进一步包括如下步骤 (8)通过用无机或有机布朗斯台德酸在合适溶剂中处理而使式(IX)化合物转化为相应的盐，并且优选至少部分结晶相应的盐。
21.结晶的式(IX)手性化合物或其盐
22.根据权利要求21的结晶手性化合物，其中Y1和Y2为F，其具有至少包含如下反射的X-射线衍射图
23.根据权利要求21的结晶手性化合物的HCl盐，其中Y1和Y2为F，其中85-95%的所述盐分子以式(VII)顺式异构体的盐存在，并且15-5%的所述盐分子以式(VIII)反式异构体的盐存在，其具有至少包含如下反射的X-射线衍射图
24.优选至少部分结晶的手性化合物或其盐，其可通过或通过根据权利要求8-20中任一项，优选权利要求20的方法获得，因为权利要求20从属于权利要求8-16中任一项。
25.根据权利要求21或22的式(IX)化合物或其盐，或根据权利要求23的盐，或根据权利要求24的化合物或其盐在制备抗真菌剂，优选下式中的用途
全文摘要
本发明涉及一种制备式(IX)手性化合物或其盐的方法，其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F，结晶的式(IX)化合物本身及其在制备抗真菌剂中的用途。
文档编号C07D405/06GK102892762SQ201180024632
公开日2013年1月23日 申请日期2011年5月18日 优先权日2010年5月19日
发明者D·德苏扎, S·V·乔西, S·布塔, A·C·派斯, D·N·查万, S·D·麦特卡尔 申请人:桑多斯股份公司