一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及硝酸布康唑的生产工艺，具体涉及硝酸布康唑中间体1-氯-4-(4-氯 苯基）-2_ 丁醇的生产方法。
【背景技术】
[0002] 硝酸布康唑（Butoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药 物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。
[0003] 硝酸布康唑化学结构如下所示：
[0005] Keith A. M. Walker，Allen C. Braemer 等于 1978 年发表的文章"l-[4-(4-Chlorop henyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-ΙΗ-imidaz ole nitrate, a new potent antifungal agent"中，公开了硝酸布康挫的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物 的合成方法也有所报道。
[0006] 硝酸布康唑的主体合成路线如下所示：
[0008] 然而，现有技术对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而 言，现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺复杂、成本较高，产品产率和纯度也不能满足工业 化生产的需要。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面 的调整，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康唑合成方法。
[0010] 具体而言，本发明提供了一种硝酸布康唑中间体1-氯-4-(4-氯苯基）-2-丁醇的 合成方法。
[0011] 所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇的化学结构如下所示。
[0013] 本发明所述方法包括以下步骤：
[0014] (1)取1. 5~2. 5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35~45份浓度为 0. 2~0. 4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加 15~25份浓度为0. 25~0. 45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；
[0015] (2)取步骤（1)所得反应液，在冰浴条件下加入稀硫酸，静置分层，保留有机相，浓 缩、精馏，即得。
[0016] 本发明步骤（1)所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1. 5~2. 5kg/50ml。
[0017] 步骤（1)所述对氯氯苄乙醚溶液的浓度为0· 25~0· 3g/ml。
[0018] 步骤（1)所述缓慢滴加对氯氯苄乙醚溶液具体为：在30~40°C下以2~4ml/s的 速度滴加；滴毕对氯氯苄乙醚溶液后回流反应的条件为：35~40°C下反应0. 5~1. 5小时。 优选地，所述步骤（1)中，在35°C下以3ml/s的速度滴加氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在37°C下 回流反应Ih。
[0019] 步骤（1)所述环氧氯丙烷乙醚溶液的浓度为0. 33~0. 37g/ml。滴毕环氧氯丙烷 乙醚溶液后回流反应的条件为：35~40°C下反应1~2小时，优选为在37°C下反应I. 5h。
[0020] 本发明在对步骤（1)进行优选的基础上，对步骤（2)的方案进行优选，获得制备硝 酸布康唑中间体1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇的优选方案。
[0021] 具体的，本发明所述方法优选包括以下步骤：
[0022] (1)取L 5~2. 5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，在30~40°C下以2~4ml/s 的速度滴加35~45份浓度为0. 25~0. 3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35~40 °C下 反应0. 5~1. 5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15~25份浓度为0. 33~0. 37g/ ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35~40°C下反应1~2小时，得反应液；
[0023] (2)取步骤（1)所得反应液，在0~10°C、匀速搅拌条件下以1~3ml/s的速度 滴加浓度为24~26%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5~15min后静置8~ 12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0. 05~0MPa、50~60°C条件下浓缩至无乙醚蒸出 为止，精馏收集160~180°C /IOmmHg的馏分，即得。
[0024] 由于本发明所述反应过程中易引入大量杂质，包括对氯甲苯、氯甲基苯、 1,2-(4-氯苯基）乙烧、1-氯-4-(4-(氯）苄基）苯、3-氯-2-(4-氯苄基）_1_丙醇、 1，2-(4-氯苯基）环氧丁烷等，需要通过复杂的萃取、纯化操作才能够高效去除，影响合 成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。本发明通过对反应过程及相 关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，简化了纯化过程，从而提高所述中间体 1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇以及硝酸布康唑终产品的纯度及产量。
[0025] 表1 :1-氯-4-(4-氯苯基）-2-丁醇合成中的主要杂质
[0028] 本发明所述方法可以直接应用于工业化生产硝酸布康唑。具体而言，硝酸布康唑 可由包括以下Sl~S4所述的连续进行的步骤合成：
[0029] Sl :取1. 5~2. 5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的 质量体积比为1. 5~2. 5kg/50ml ;在30~40°C下以2~4ml/s的速度滴加35~45份浓 度为0. 25~0. 3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35~40°C下反应0. 5~1. 5小时，得 对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15~25份浓度为0. 33~0. 37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶 液，滴毕后在35~40°C下反应1~2小时，得反应液；在0~10°C、匀速搅拌条件下以1~ 3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24~26%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀 速搅拌5~15min后静置8~12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0. 05~0MPa、50~ 60°C条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160~180°C /IOmmHg的馏分，得中间产物 1-氯-4-(4-氯苯基）-2-丁醇；
[0030] S2 :取浓度10~30%的氢化钠 DMF溶液，在冰浴条件下，以1~3ml/s的速度边 搅拌边滴加浓度10~30%的咪唑DMF溶液，在58~62°C下搅拌反应55~65min，用冰盐 浴法冷却后，缓慢加入步骤Sl所得1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇，所述氢化钠 DMF溶液、 咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇的重量比为5~9 :5~9 :3~7 ;在58~ 62°C下搅拌反应115~125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述 反应液重量20~25 %的正己烷，以1~5转/秒的速度搅拌10~20min后，再加入占所 述反应液重量300~400%的冰水，以1~5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用 占滤饼重量1/3~1/2倍的水洗涤滤饼1~2次，以转速2500~3000r/min条件离心干燥 50~70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙酯 和活性炭，在-7~_3°C静置10~16小时进行重结晶，在45~55°C下对重结晶所得产物 进行干燥，得中间产物1- (2-羟基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑；
[0031] S3 :将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑以重量比2~5 :25~ 35溶解于二氯甲烷，在15~25°C下以1~2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯 苯基）丁基）-1氢-咪唑重量比为2~5 :2~5的氯化亚砜，缓慢升温至30~35°C，保温反 应0. 5~1. 5小时，再在55~65°C回流反应0. 5~1. 5小时，缓慢冷却至20°C以下，得反应 液；在所述反应液中边搅拌边以〇. 1~lml/s的速度加入温度不高于20°C的水，所述反应 液与水的体积比为0.004~0.006 :1，再以1.0~1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体， 将滤液在50~60°C下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得中间产物1- (2-氯-4- (4-氯苯 基）丁基）_1氢-咪唑；
[0032] S4:将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）_1氢-咪唑与2, 6-二氯苯硫酚、无水 碳酸钾和丙酮以重量比4~6 :4~6 :1~4 :30~50混合，在55~65°C下回流反应4. 5~ 5. 5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑重量比为0. 5~1 :4~ 6的无水碳酸钾，在55~65°C下回流反应6. 5~7. 5小时，用0~4°C的循环水缓慢冷却， 在2800~2900r/min条件下离心10~30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55~65°C 下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6~10倍的萃取液， 所述萃取液中包含重量比为2~3 :1~3