一种硝酸咪康唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种在离子液体反应介质中，应用一锅法反应技术制备硝酸咪康唑的 方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 硝酸味康挫，化学名为1-[2_(2, 4_二氣苯基）_2_[ (2, 4_二氣苯基）甲氧基]乙 基]-IH-咪唑硝酸盐；分子式为C18H14Cl 4N2O ·ΗΝ03，分子量479. 15。硝酸咪康唑是一种使用 较为普遍的氮唑类抗真菌药物，主要用于治疗由真菌引起的各类癣病如足癣、体股癣等。硝 酸咪康唑的合成主要有两条路线。路线一是将2, 4-二氯苯乙酮的羰基还原，然后与咪唑的 氮原子烷基化，最后与2, 4-二氯苄基氯进行氧烷基化反应；路线二是2, 4-二氯-2'-氯 代苯乙酮与咪唑进行氮原子的烷基化，然后再将羰基还原为羟基，最后再与2, 4-二氯苄基 氯进行氧原子上的烷基化反应。路线一是比较成熟的工业化路线，但是存在两大问题。首 先还原反应这一步的副反应较多，影响反应收率；另外2, 4-二氯-2'-氯代苯乙酮中的羰 基氯本身具有很高的化学反应活性，如果先将羰基还原成醇，甲基氯的化学活性会大大的 降低，不易与咪唑进行氮原子的烷基化反应。根据国内外已报道的文献，按照路线一的方法 硝酸咪康唑的全合成收率在38. 6% -49. 3%之间。路线二收率低，另外反应原料2, 4-二 氯-2'-氯代苯乙酮比较活泼，稳定性不好而不易于被工业化生产所使用，而且制备该原 料的条件苛刻，试剂昂贵，并且具有强烈的刺激性气味，毒性也很大。按照路线二的方法合 成硝酸咪康唑的总收率为19. 3%。 (三）
【发明内容】
[0003] 本发明目的是利用2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇、咪唑和2, 4-二氯苄基氯，在离子 液体反应体系中，采用一锅法制备硝酸咪康唑，操作简便、节能减排、是一种环境友好的绿 色化学制备方法。
[0004] 本发明采用的技术方案是：
[0005] 本发明提供一种硝酸咪康唑的制备方法，所述的方法为：以2, 4-二氯-2'-氯代 苯乙醇、咪唑和2, 4-二氯苄基氯为原料，以离子液体为反应介质，在10?KKTC进行反应， 反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15?50%的硝酸水溶液调反应液的pH值为 1?3,静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温 后加入重结晶溶剂重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体为1-甲基-3-取 代基咪唑六氟磷酸盐，所述的取代基为Cl?ClO的烷基或芳基；所述2, 4-二氯-2'-氯 代苯乙醇与咪唑和2, 4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1 :1?1. 5 :1?1. 5,所述离子 液体与2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇质量比为5?30:1。
[0006] 本发明所述离子液体优选为1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪 唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基咪唑六氟磷酸盐。
[0007] 进一步，优选所述2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇与咪唑和2, 4-二氯苄基氯的投料 物质的量之比为I :1. 2?I. 5 :1. 2?I. 5,更优选I :1. 2 :1. 2。
[0008] 进一步，优选所述离子液体与2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇质量比为7?22:1。
[0009] 进一步，优选所述反应是在10?KKTC下反应1?10小时，更优选在50?80°C 反应3?8小时，更优选3?5小时。
[0010] 进一步，优选所述重结晶溶剂为无水乙醇。
[0011] 更进一步，本发明所述硝酸咪康唑的制备方法推荐按如下步骤进行：将2, 4-二 氯-2'-氯代苯乙醇、咪唑、2, 4-二氯苄基氯和离子液体混合，在50?80°C下反应5?8 小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15?50%的硝酸水溶液调反应液的 pH值为1?2,静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷 却至室温后加入无水乙醇重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体为1-甲 基-3- 丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基咪唑六氟 磷酸盐；所述2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇与咪唑和2, 4-二氯苄基氯的投料物质的量之比 为I :1. 2?I. 5 :1. 2?1. 5,所述离子液体与2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇质量比为7? 22:1〇
[0012] 本发明反应式如下：
【主权项】
1. 一种硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述的方法为：以2, 4-二氯-2氯代苯 乙醇、咪唑和2, 4-二氯苄基氯为原料，以离子液体为反应介质，在10?KKTC进行反应，反 应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15?50 %的硝酸水溶液调反应液的pH值为 1?3,静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温 后加入重结晶溶剂重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体为1-甲基-3-取 代基咪唑六氟磷酸盐，所述的取代基为Cl?ClO的烷基或芳基；所述2, 4-二氯-2'-氯 代苯乙醇与咪唑和2, 4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为1 :1?1. 5 :1?1. 5,所述离子 液体与2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇质量比为5?30:1。
2. 如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述离子液体为1-甲 基-3- 丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基咪唑六氟 磷酸盐。
3. 如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述2, 4-二氯-2'-氯代 苯乙醇与咪唑和2, 4-二氯苄基氯的投料物质的量之比为I :1. 2?I. 5 :1. 2?1. 5。
4. 如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述离子液体与2, 4-二 氣-2'-氣代苯乙醇质量比为7?22:1。
5. 如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述反应是在10?100°C下 反应1?10小时。
6. 如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述重结晶溶剂为无水乙 醇。
7. 如权利要求1所述硝酸咪康唑的制备方法，其特征在于所述制备方法按如下步骤进 行：将2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇、咪唑、2, 4-二氯苄基氯和离子液体混合，在50?80°C 下反应5?8小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15?50%的硝酸水溶液 调反应液的pH值为1?2,静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取 浓缩物冷却至室温后加入无水乙醇重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；所述的离子液体 为1-甲基-3- 丁基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐或1-甲基-3-苄基 咪唑六氟磷酸盐；所述2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇与咪唑和2, 4-二氯苄基氯的投料物质 的量之比为I :1. 2?I. 5 :1. 2?1. 5,所述离子液体与2, 4-二氯-2'-氯代苯乙醇质量比 为7?22:1〇
【专利摘要】本发明公开了一种硝酸咪康唑的制备方法，所述的方法为：以2,4-二氯-2′-氯代苯乙醇、咪唑和2,4-二氯苄基氯为原料，以离子液体为反应介质，在10～100℃进行反应，反应结束后，将反应液冷却至室温，用体积浓度15～50％的硝酸水溶液调反应液的pH值为1～3，静置分层，取下层回收离子液体，取上层减压浓缩至析出固体，取浓缩物冷却至室温后加入重结晶溶剂重结晶，取晶体干燥，获得硝酸咪康唑；本发明以离子液体作为反应介质，结合一锅法反应技术，具有操作简便、反应安全、收率高、离子液体可以在分出产品后继续重复使用和环境友好等技术特点。
【IPC分类】C07D233-60
【公开号】CN104610154
【申请号】CN201510027502
【发明人】裴文, 孙莉, 王海滨, 杨振平, 杨涛
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月20日