专利名称：一种制备硝酸异康唑的方法
技术领域：
本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种硝酸异康唑的制备方法。
背景技术：
硝酸异康唑(结构式1，Isoconazole Nitrate，化学名为1_[2_(2，4_ 二氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-IH-咪唑硝酸盐，是一种广谱的抗真菌用药。式 1
硝酸异康唑与其它咪唑类衍生物一样，主要是通过竞争性抑制细胞色素P450酶的 14 α -去甲基化酶而产生抑制或灭杀真菌的作用，这种酶促使羊毛留醇转化为麦角固醇，而后者是真菌细胞壁合成所必须的，从而导致真菌膜通透性和膜上多种酶活性的改变。硝酸异康唑能够杀灭或者抑制白色念珠菌(白色念珠菌属)、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮菌、犬小孢子菌、马拉色菌属(马拉色菌)、曲霉菌、土壤丝菌和链球菌等。其在体外也具有广谱抗菌活性，对皮肤癣菌、致病性酵母菌、丝状真菌和革兰氏阳性菌都有抑制或杀灭作用。研究人员比较抗真菌药物如氯康唑、硫康唑、布康唑、硝酸异康唑、芬替康唑、二性霉素、氟胞嘧啶、益康唑、咪康唑和酮康唑的体外抗真菌活性，结果表明，硝酸异康唑是最有活性的唑类药物，其次是布康唑和硫康唑，
关于硝酸异康唑的制备方法，Erik Fred Godefroi等在美国专利US3717655 A中进行了描述以2，4-二氯苯乙酮为初始原料，在回流的甲醇中，滴加液溴，先将苯乙酮的α位溴化，滴加完毕后，反应液用冰浴降温，然后向反应液中投入咪唑，进行N-烷基化反应，反应完毕，旋干溶剂，得到2，4-二氯-2-(咪唑基)苯乙酮，再经硼氢化钠还原为1- ，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇，最后在无水的苯和二甲基甲酰胺混合液中，用氢化钠做强碱，与2，6- 二氯氯苄成醚，最后在溶剂中滴加硝酸成盐得到产物。在反应过程中，需要用液溴溴化，液溴的毒性很大，污染也比较严重；采用硼氢化钠做还原剂，相对价格比较贵；采用无水苯和二甲基甲酰胺做混合溶剂，成本高，毒性很大，而且用氢化钠做强碱，比较危险，工业上比较难操作，而且相对成本也比较高；整个制备路线操作繁琐，条件比较苛刻，而且收率只有15%， 难以工业化生产。
发明内容
本发明的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种制备硝酸异康唑的方法，该方法环境友好、成本低、工业简单、收率高。本发明提供一种制备硝酸异康唑的方法，包括下述步骤(具体见图1)
(1)在有机溶剂中，于25 75°C下，三氯苯乙酮经还原剂的催化，反应4 10小时后， 得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇；
⑵所述1- (2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇在40 80°C下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与咪唑反应4 11小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，冷却至-10 0°C，析出晶体，再重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑；
(3)所述1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑在40 80°C下，在两相溶液中， 在催化剂作用下，与2，6- 二氯氯苄反应2 8小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，向有机相中滴加稀硝酸，析出晶体，再重结晶，即得硝酸异康唑晶体。步骤1中，所述还原剂是异丙醇铝或雷尼镍，优选异丙醇铝。所述三氯苯乙酮与异丙醇铝的摩尔比为1 4 :1，优选摩尔比为2.观1。步骤1中，所述的有机溶剂是异丙醇或甲醇。步骤2中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为1. 8 5:1。步骤3中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为3 5 1。步骤2和3中，所述催化剂均采用一种碱性催化剂和一种相转移催化剂，所述碱性催化剂为氢氧化钠和碳酸钠，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵和四丁基溴化铵。步骤2和3中，所述重结晶中使用的溶剂为95%乙醇或无水乙醇。本发明与现有技术相比具有如下优点和效果
⑴本发明的反应条件比较温和，操作简单，收率较现有技术明显提高，可达到49%左
右ο⑵采用的原料价格低廉，无需使用液溴、硼氢化钠、氢化钠等比较危险、污染严重、价格比较贵的反应试剂，降低了产品成本，提高了生产的可操作性，且产品纯度高，满足市场的需求。⑶没有使用无水的苯和二甲基甲酰胺作为溶剂，而采用甲苯和水的两相体系，降低了试剂的条件使用条件以及毒性，方便了反应的后续操作。
图1是制备硝酸异康唑的具体反应步骤示意图。图中
式X为三氯苯乙酮；
式2是1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇；
式3是1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑；
式1为硝酸异康唑，1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-[(2，6_ 二氯苯基)甲氧基]乙基]-IH-咪唑硝酸盐。
具体实施方案下面结合实例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水360 mL和氢氧化钠^Og,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯苄124. 5g (0. 64mol)，投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗 2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为210. 5g，产率为49. 1%。实施例2
在2000mL反应釜中，加入三氯苯乙酮200g (0. 89mol),甲醇IOOOmL和雷尼镍 20g(10%wt)，加压至IMPa，25°C反应4小时，停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠、甲苯900mL、 咪唑98g (1. 44mol)和三乙基苄基氯化铵30g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至_5°C，析晶，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水330 mL和氢氧化钠257g，甲苯1000 mL、三乙基苄基氯化铵14. 2g(0. 06mol)和2，6-二氯氯苄114. 5g (0. 59mol)，投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗 2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为193. 5g，产率为45. 1%。实施案例3
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水500mL、碳酸钠835g、甲苯IOOOmL、咪唑106g (1. 56mol)和四丁基溴化铵45. 3g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后， 停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至-io°c，析晶，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水450mL和碳酸钠618g，甲苯 1350 mL、四丁基溴化铵 18. 2g(0. 06mol)和 2，6-二氯氯苄 103. 3g (0. 53mol)，投入反应瓶中，加热至60V反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次， 向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为174. 7g，产率为40. 7%。
实施案例4
在2000mL反应釜中，加入三氯苯乙酮200g (0. 89mol),甲醇IOOOmL和雷尼镍 20g(10%wt)，加压至IMPa，25°C反应4小时，停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水500mL、碳酸钠781g、甲苯900mL、咪唑98g (1. 44mol)和四丁基溴化铵42. 5g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析晶，然后过滤，滤饼用 95%乙醇重结晶，得到1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水420 mL和碳酸钠551g，甲苯 1260 mL、四丁基溴化铵16. 3g(0. 05mol)和2，6-二氯氯苄92. 7g(0. 47mol)，投入反应瓶中，加热至60V反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次， 向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为156. 7g，产率为36. 7%。实施案例5
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至50°C反应10小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水19;3mL、氢氧化钠302g、甲苯96%iL、 咪唑102g (1.54mol)和三乙基苄基氯化铵31g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水；347 mL和氢氧化钠270g，甲苯1060 mL、三乙基苄基氯化铵15. 0g(0. 06mol)和2，6-二氯氯苄120. Og (0. 61mol)，投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为202. 9g，产率为47. 3%。实施例6
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL 、咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在40°C保温反应11 小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水324mL和氢氧化钠252g，甲苯990 mL、三乙基苄基氯化铵14. 0g(0. 06mol)和2，6-二氯氯苄112. Ig (0. 58mol),投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗 2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为188. 4g，产率为43. 9%。
实施例7
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在80°C保温反应4小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水；342 mL和氢氧化钠洸6g，甲苯1045mL、三乙基苄基氯化铵14. 7g(0. 06mol)和2，6-二氯氯苄118. 3g(0. 61mol),投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗 2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为198. 9g，产率为46. 8%。实施例8
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水360 mL和氢氧化钠^Og,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯苄124. 5g (0. 64mol)，投入反应瓶中，加热至40°C反应8小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为195. 8g，产率为45. 7%。实施例9
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水360 mL和氢氧化钠^Og,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯苄124. 5g (0. 64mol)，投入反应瓶中，加热至80°C反应2小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为197. 9g，产率为46. H
实施例10
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水360 mL和氢氧化钠^Og,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯苄124. 5g (0. 64mol)，投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用无水乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为193. 7g，产率为45.实施例11
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到1-[2- (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水306 mL和氢氧化钠238g，甲苯935 mL、三乙基苄基氯化铵13. 2g(0. 06mol)和2，6-二氯氯苄105. 8g (0. 54mol),投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗 2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为178. 9g，产率为41. 7%。实施例12
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝182.6g(0.89mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-0，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水324 mL和氢氧化钠252g，甲苯990 mL、三乙基苄基氯化铵14. 0g(0. 06mol)和2，6-二氯氯苄112. Og (0. 58mol)，投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗 2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为189. 5g，产率为44. H
实施例13
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝45. Ig (0. 22mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠220. 5g、甲苯700mL 、咪唑74. 2g (1.09mol)和三乙基苄基氯化铵22.4g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应 7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水252mL和氢氧化钠196g，甲苯 770 mL、三乙基苄基氯化铵10. 9 g(0. 05mol)和2，6-二氯氯苄87. 2g (0. 45mol)，投入反应瓶中，加热至60V反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗2次， 向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为147. 4g，产率为34. 4%。实施例14
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0. 39mol)，搅拌，加热至75°C反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。将142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氢氧化钠315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基苄基氯化铵32g依次投到反应瓶中，在60°C保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0°C，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑。将1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑、水360 mL和氢氧化钠^Og,甲苯1800 mL、三乙基苄基氯化铵15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯苄124. 5g (0. 64mol)，投入反应瓶中，加热至60°C反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗 2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为205. 5g，产率为47. 9%。测试例
将实施例1 14制备的硝酸异康唑(1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基) 甲氧基]乙基]-IH-咪唑硝酸盐)的光谱数据如下=1H-NmrgoomHz, CDCI3, δ/PPm) 4.46(s，2H，Ar-CH2)，4· 60 (d，2H，N-CH2), 5. 14 5. 16(t，lH，CH), 7. 16 7.55(m，9H， ArH，杂环 H)，δ 8.79 (s，1H，N+H) ； IR (KBr, cnT1) :3090，3030 (ArH)，2950 (C-H)，1570，1545， 1450 (C=C,C=N)，1310，1090(C-O)，1045，830，750 ；FAB-MS(m/z) :416，335，159，81 以上结果证明该化合物为硝酸异康唑。
权利要求
1.一种制备硝酸异康唑的方法，包括下述步骤(1)在有机溶剂中，于25 75°C下，三氯苯乙酮经还原剂的催化，反应4 10小时后， 得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇；⑵所述1- (2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇在40 80°C下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与咪唑反应4 11小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，冷却至-10 0°C，析出晶体，再重结晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑；(3)所述1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑在40 80°C下，在两相溶液中， 在催化剂作用下，与2，6- 二氯氯苄反应2 8小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，向有机相中滴加稀硝酸，析出晶体，再重结晶，即得硝酸异康唑晶体。
2.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于步骤1中，所述的还原剂是异丙醇铝或雷尼镍。
3.根据权利要求2所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于所述还原剂为异丙醇铝。
4.根据权利要求3所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于所述三氯苯乙酮与异丙醇铝的摩尔比为1 4:1。
5.根据权利要求4所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于所述三氯苯乙酮与所述异丙醇铝的摩尔比为2. 28 =I0
6.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于步骤1中，所述的有机溶剂是异丙醇或甲醇。
7.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于步骤2中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为1. 8 5:1。
8.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于步骤3中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为3 5:1。
9.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于步骤2和3中，所述催化剂均采用一种碱性催化剂和一种相转移催化剂，所述碱性催化剂为氢氧化钠和碳酸钠，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵和四丁基溴化铵。
10.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于步骤2和3中，所述重结晶中使用的溶剂为95%乙醇或无水乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种硝酸异康唑的制备方法，涉及医药化工领域，反应过程为以三氯苯乙酮为原料，在还原催化剂催化下得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇，然后与咪唑经N烷基化反应得到中间体1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]咪唑,再与2,6-二氯氯苄经醚化，再经硝酸酸化成盐得到硝酸异康唑粗品，再经重结晶纯化得到硝酸异康唑。本发明使用跟以往不同的催化剂，使得该方法操作简单，成本低，收率高。
文档编号C07D233/60GK102399192SQ20111042740
公开日2012年4月4日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者季世春, 张明明, 李琴 申请人:南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司, 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司