专利名称：一种硝酸布康唑中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物1-氯-4- (4-氯苯基)-2-丁醇(式I化合物)的制备方法， 此化合物可用于制备抗真菌药物硝酸布康唑。
技术背景硝酸布康唑为咪唑类抗真菌药物，其对白色念珠菌的抑菌作用等同或由于 其它咪唑类衍生物，如克霉唑、咪康唑及制霉菌素；其临床用药3天和8天的治愈率明显由于市售的"达克宁"、"凯尼汀"和"米可定"。据世界卫生组织的不完全统计，妇女中各种妇科疾病发病率在65%以上， 育龄妇女妇科疾病发病率在70%以上，女性一生中几乎100%患过不同程度的 阴道炎，其中有5%以上因病情严重影响了正常的工作和生活，同时妇科炎症还 具有反复发作的特点。妇科用药中，外用药的比例不断上升，硝酸布康唑与市 场上销售最好的达克宁栓相比具有疗效更佳、用量更小和剂型更有的特点，更 有利于市场推广，其潜在的市场前景被广泛看好。因此，寻找一种质优价廉的 硝酸布康唑的制备工艺显得更加重要。US4078071中公开了一种1-氯-4- (4-氯苯基)-2-丁醇(式I化合物)的制 备方法，其采用对氯苄基氯为起始原料，与镁形成格氏试剂后，与环氧氯丙烷 对接反应即得式I化合物，反应溶剂采用乙醚。上述方法所用乙醚为溶剂，反应剧烈，安全性差，不易控制，不适合工业 化大生产。基于硝酸布康唑的潜在的市场前景及当前制备方法的匮乏，有必要开发一 种易于操作、适合工业化生产、经济的制备式I化合物的方法。发明内容本发明的目的是提供一种易于操作、适合工业化生产、经济的1-氯-4- (4-氯苯基)-2-丁醇(式I化合物)的制备方法。<formula>formula see original document page 4</formula>I本发明提供制备1-氯-4- (4-氯苯基)-2-丁醇的方法，在一种或几种非质子性溶剂中，在适宜温度下，式ni化合物与镁反应形成格氏试剂，然后再与式IV化合物反应即得。其中，X代表氯或溴原子。 本发明进一步提供一种式I化合物的制备方法，采用四氢呋喃作为非质子 性溶剂。本发明进一步提供一种式I化合物的制备方法，其中格氏试剂反应温度为 40 80°C 。本发明进一步提供一种式I化合物的制备方法，其中的格氏试剂反应温度 为50 80°C。本发明进一步提供一种式i化合物的制备方法，其中m化合物为对氯苯乙基氯，式IV化合物为氯乙醛。本发明进一步提供一种式I化合物的制备方法，本发明提供的制备方法反应易行可控、产品易分离、纯度高、有利于工业化生产，总收率为80%。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例l向2000ml三口瓶中加入15.4g镁粉、lg碘甲垸和四氢呋喃250ml搅拌。加 热至回流。回流条件下，滴加112g对氯苯乙基氯和四氢呋喃500ml混合物，引 发反应。停止加热，滴加剩余物。滴加完毕后，加热回流反应1小时，冷却至室温。向3000 ml三口瓶中加入50.2g氯乙醛和四氢呋喃250ml搅拌。滴加所制格 氏试剂，反应放热，保持回流滴加。滴加完毕后，加热回流1小时。加入冰水 和1M盐酸，分液。有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓縮后，减压蒸馏收集134 138。C(2mmHg)的馏分，得无色油状液体11.2g，收率80% 。 HPLC纯度为90% 。
权利要求
1.一种制备1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的方法，其特征为在一种或几种非质子性溶剂中，在适宜温度下，式III化合物与镁反应形成格氏试剂，然后再与式IV化合物反应即得。 id="icf0001" file="A2007101190890002C1.tif" wi="31" he="12" top= "51" left = "59" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>XCH2CHOIII IV其中，X代表氯或溴原子。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述非质子溶剂为四氢呋喃。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式III化合物为对氯苯乙基氯，式IV化合物为氯乙醛。
4. 一种制备硝酸布康唑的方法，其特征在于包括权利要求1-3任一项所述的步
全文摘要
本发明公开了一种制备1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇方法，包括在一种或几种非质子性溶剂中，在适宜温度下，式Ⅲ化合物与镁反应形成格氏试剂，然后再与式Ⅳ化合物反应的步骤，1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇方法是制备硝酸布康唑的重要中间体。
文档编号C07C33/46GK101328110SQ200710119089
公开日2008年12月24日 申请日期2007年6月20日 优先权日2007年6月20日
发明者张志强 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司