一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种工业化生产硝酸布康唑中间体：即1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)的方法。本发明的方法是：1、格氏反应：以对氯氯苄为原料，在甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂中和镁粉进行格氏反应。2、缩合反应：加入环氧氯丙烷继续反应，得到化合物Ⅱ，其为制备硝酸布康唑的重要中间体。本方法采用的原料价廉易得，反应溶剂采用更加安全，适合工业化生产。
【专利说明】一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体(式II化合物)的制备方法。
【背景技术】
[0002]硝酸布康唑(ButoconazoleNitrate,64872-76-0)，化学名 1-[4_(4_ 氯苯基)-2-[ (2, 6- 二氯苯基)硫代]丁基]-1Η-咪唑硝酸盐，(±) -1-[4-(4_chlorophenyl) -2-[(2, 6-dichlorophenyl) thio]butyl]-ΙΗ-1midazoIe mononitrate,是一种新型的咪唑类广谱抗真菌药物，主要作用于真菌细胞膜，通过改变细胞膜的通透性而导致其渗透阻力增加和真菌活力减小，对白色念珠菌，热带念珠菌和该属其他种引起的阴道感染高度有效，临床上主要用于经确诊后的由念珠菌引起的外阴，阴道霉菌感染。在妇科用药中，外用药的市场越来越大，份额逐步上升，临床数据证实，硝酸布康唑与目前市场上的热销的主产品硝酸咪康唑(达克宁栓)相比用量少，疗效显著，用药次数少等优点，其市场前景被广泛看好。因此需要寻找一种更加经济，安全，方便操作的制备方法。
[0003]硝酸布康唑的主要合成路线如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的方法，其其步骤如下: (I)格氏反应:以对氯氯苄为原料，在甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂中和镁粉进行格氏反应。(2)缩合反应:未加分离纯化，直接向格氏试剂中滴加环氧氯丙烷的甲基叔丁基醚溶液继续反应，得1-氯-4-对氯苯基-2- 丁醇(式II化合物)。
2.根据权利要求1所述的1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于:所述的格氏反应中甲基叔丁基醚和四氢呋喃的体积比为20:1-10:1。
3.根据权利要求2所述的格氏反应中甲基叔丁基醚和四氢呋喃的体积比为15:1。
4.根据权利要求1所述的1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于:所述的格氏反应，先在室温下引发，温度升高，再滴加余下对氯氯苄溶液，维持40-50°C滴加广2小时，继续保温反应1-2小时。
5.根据权利要求1所述的1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于:所述的缩合反应，向格氏试剂中滴加环氧氯丙烷溶液，维持在40-50°C滴加1-2小时，继续保温反应1-2小时。
【文档编号】C07C33/46GK103880596SQ201210563344
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2012年12月21日
【发明者】郑德强, 王长斌, 赵国敏, 毋立华, 刘文涛, 孙利民, 任文杰, 李帅, 索栋 申请人:凌沛学