氮杂环化合物金属盐或其杂环化合物配合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备氮杂环化合物金属盐和氮杂环化合物金属盐杂环化合物配合物的合成方法。在无溶剂的条件下，将氮杂环化合物与相应的金属氢化物混合球磨，从而得到相应的氮杂环化合物金属盐；在无溶剂的条件下，将一定比例的氮杂环化合物、相应的金属氢化物和杂环化合物配体的混合物球磨，或者将氮杂环化合物金属盐与一定量的杂环化合物配体混合物球磨，从而得到氮杂环化合物金属盐杂环化合物配合物。球磨温度一般在-100℃至300°C之间，转速一般为10转每分钟至500转每分钟之间，球磨时间一般控制在1小时至300小时之间。此制备方法具有简单易行、无溶剂、反应无平衡点、进行彻底、反应进行程度可监控，易放大的优点。
【专利说明】氮杂环化合物金属盐或其杂环化合物配合物的制备
【技术领域】
[0001]本发明属于制备方法技术及未知化合物的制备领域，特别涉及基于球磨法制备氮杂环化合物金属盐(如:咪唑钠)及其杂环化合物配合物(如:咪唑钠.咪唑)。
【背景技术】
[0002]氮杂环化合物是指环结构中含有氮杂原子的环状有机化合物，多具有碱性。很多具有生物活性的化合物都是氮杂环化合物，如维生素B1、组氨酸、DNA的含氮碱基(ATCG)等。所以氮杂环化合物一直是有机合成和医药领域关注的焦点。
[0003]氮杂环化合物金属盐是一类在合成氮杂环化合物衍生物的过程中经常用到的中间体，尤其是烷基取代反应中应用广泛。人们对该类化合物的研究可以追溯到很早，如《美国化学会会志》(JACS, 84(1):43-51.1962 和 JACS, 90(16):4232-4238.1968)就对其反应和性质进行过报道。目前对此类化合物参与的反应研究已很多，但是对于其制备一直都没有详细研究，特别是没有大规模制备的报道，所以导致此类药品的售价一直居高不下，如最常见的咪唑钠在Sigma-Aldrich公司每10克的售价约为1300元。这类化合物的制备通常是在有机溶剂中进行，对于想得到结晶态的样品，此种方法存在溶剂消耗量大、操作过程繁琐、耗时长以及反应存在平衡难以进行完全等缺点。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提出一种适于制备各种氮杂环化合物金属盐的切实可行的方法，以克服现有技术方法中溶剂消耗量大、操作过程繁琐、耗时长以及反应存在平衡难以进行完全等缺点。
[0005]为了实现上述目的 ，本发明采用了基于球磨法的制备技术，其具体技术方案如下:
[0006]在无溶剂的条件下，将一种或几种氮杂环化合物与一种或几种金属氢化物按照一定摩尔比混合，机械球磨使其发生作用，这种作用可以视为简单的酸碱反应。反应的过程中，氮杂环化合物与金属氢化物的摩尔比为1:20至20:1之间，可以通过球磨温度和球磨转速的方法来控制反应速率，反应温度一般控制在-100° C至300° C之间，球磨转速一般为10转每分钟至500转每分钟之间。反应进行程度可以通过监视球磨罐内的压力变化进行判断，球磨时间一般控制在I小时至300小时之间。
[0007]此方法可以进行拓展，用于氮杂环化合物金属盐杂环化合物配合物这一类新型化合物的开发和合成，这种化合物的合成在传统的溶剂反应中是无法实现的。具体技术方案有如下两种:
[0008]方案一:在无溶剂的条件下，将一种或几种氮杂环化合物与一种或几种金属氢化物混合，使氮杂环化合物与金属氢化物的摩尔比为1:20至20:1之间，同时加入一定量的杂环化合物配体，使杂环化合 物配体与金属原子的摩尔比为100:1到1:100之间，机械球磨使其发生作用。反应的过程中，可以通过球磨温度和球磨转速的方法来控制反应速率，反应温度一般控制在-100° C至300° C范围内，球磨转速一般为10转每分钟至500转每分钟之间。反应进行程度可以通过监视球磨罐内的压力变化进行判断，球磨时间一般控制在I小时至300小时之间。
[0009]方案二:首先，按上述方法制备氮杂环化合物金属盐，然后再加入一定量的杂环化合物配体，使杂环化合物配体与金属原子的摩尔比为100:1到1:100之间，机械球磨使其发生作用。反应的过程中，可以通过球磨温度和球磨转速的方法来控制反应速率，反应温度一般在-100° C至300° C之间,球磨转速一般为10转每分钟至500转每分钟之间，球磨时间一般控制在I小时至300小时之间。
[0010]上面所述制备方案中所用材料均为易潮解或易氧化的物质，因此操作须在干燥的惰性气氛下操作，例如N2或Ar填充的手套箱内。
[0011]此方法中的氮杂环化合物为氮杂原子上有活泼氢的所有氮杂环化合物(包括稠环化合物)及其衍生物，如咪唑及其衍生物(如2-甲基咪唑、4-甲基咪唑)、吡唑及其衍生物、吡咯及其衍生物、吡咯烷及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物中的一种或几种。
[0012]此方法中金属氢化物可以为碱金属氢化物、碱土金属氢化物和过渡金属氢化物中的一种或几种。
[0013]碱金属氢化物为氢化锂、氢化钠、氢化钾中的一种或几种。
[0014]碱土金属氢化物为氢化镁、氢化钙中的一种或几种。
[0015]过渡金属氢化物为氢化钛、氢化锆、氢化锌中的一种或几种。
[0016]此方法中杂环化合物配体为具有孤对电子的、可以给出电子进行配位的杂环化合物(包括氮杂环杂环化合物)，如:呋喃及其衍生物、噁唑及其衍生物、异噁唑及其衍生物、批咯及其衍生物、咪唑及其衍生物、吡唑及其衍生物、噻吩及其衍生物、噻唑及其衍生物、异噻唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、吡喃及其衍生物、哒嗪及其衍生物、嘧啶及其衍生物、吡嗪及其衍生物、喹啉及其衍生物、异喹啉及其衍生物、蝶啶及其衍生物、吖啶及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物中的一种或几种。
[0017]此方法的特点在于:简单易行、无溶剂、反应无平衡点、进行彻底、反应进行程度可监控，易放大。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1为制得的咪唑钠和标准的咪唑钠的XRD谱图。
[0019]图2为制得的咪唑锂的XRD谱图。
[0020]图3为制得的吡咯钠和吡咯锂的XRD谱图。
[0021]图4为按照方案一制得的咪唑钠.咪唑和咪唑锂.咪唑的XRD谱图。
[0022]图5为按照方案二制得的咪唑钠.咪唑的XRD谱图。
具体实施例
[0023]本发明采用上述球磨法制备各种氮杂环化合物金属盐及其杂环化合物配合物。以下通过实施例对本发明予以详细描述，需要指出的是本发明并不局限于这些实施例。
[0024]实施例1:咪唑钠的制备[0025]在手套箱中，称取687mg的咪唑和252mg的氢化钠于同一球磨罐中。注意，此时两种样品不能接触。将此球磨罐密封后，小心转移至球磨机上，50℃的条件下,在200rpm转速下，球磨5小时。反应进行程度可以通过监视球磨罐内压力变化实现。图1为所制样品的X射线衍射(XRD)谱图，可以看出，与数据库中的咪唑钠衍射峰吻合，证明我们合成了咪唑钠，说明了此制备方法的可行性。
[0026]实施例2:咪唑锂的制备
[0027]在手套箱中，称取687mg的咪唑和81mg的氢化锂于同一球磨罐中。注意，此时两种样品不能接触。将此球磨罐密封后，小心转移至球磨机上，50℃的条件下,在200rpm转速下，球磨20小时。反应进行程度可以通过监视球磨罐内压力变化实现。图2为所制的样品的X射线衍射(XRD)谱图，可以看出，咪唑和氢化锂的衍射峰已经消失，取而代之的是一组新的衍射峰，证明已经形成了新的物种，即我们的目标产物咪唑锂。
[0028]实施例3:吡咯钠、吡咯锂的制备
[0029]在手套箱中，称取252mg的氢化钠(或81mg氢化锂)、量取0.5ml的吡咯于同一球磨罐中。注意，此时两种样品不能接触。将此球磨罐密封后，小心转移至球磨机上，室温的条件下，在150rpm转速下，球磨5小时。反应进行程度可以通过监视球磨罐内压力变化实现。图3为所制的吡咯钠和吡咯锂粉末样品的X射线衍射(XRD)谱图。
[0030]实施例4:咪唑钠.咪唑、咪唑锂.咪唑的制备(方案一)
[0031]在手套箱中，称取687mg的咪唑(其中343.5mg咪唑作为杂环化合物配体)和126mg的氢化钠(或41mg氢化锂)于同一球磨罐中。注意，此时两种样品不能接触。将此球磨罐密封后，小心转移至球磨机上，50℃的条件下,在200rpm转速下,球磨5小时(对于咪唑锂?咪唑，球磨20h)。反应进行程度可以通过监视球磨罐内压力变化实现。图3为所制的咪唑钠.咪唑和咪唑锂.咪唑粉末样品的X射线衍射(XRD)，它们是一类新型的配位化合物，目前还未见报道，我们称其为氮杂环化合物金属盐杂环化合物配合物。
[0032]实施例5，咪唑钠.咪唑的制备(方案二)
[0033]在手套箱中，称取实施例1中制得的咪唑钠450mg和咪唑343.5mg (作为杂环化合物配体)于同一球磨罐中，将此球磨罐密封后，小心转移至球磨机上，50℃的条件下，在150rpm转速下，球磨5小时。图5为所制样品的X射线衍射(XRD)谱图，可以看出，与实施例4中制得的咪唑钠.咪唑衍射峰吻合。
【权利要求】
1.氮杂环化合物金属盐或其杂环化合物配合物的制备方法，其为氮杂环化合物金属盐或氮杂环化合物金属盐杂环化合物配合物的制备，其特征在于: 采用球磨法，球磨原料为氮杂环化合物和金属氢化物，将球磨原料按比例混合并进行球磨，得氮杂环化合物金属盐； 或，采用球磨法，球磨原料为氮杂环化合物、金属氢化物和杂环化合物配体，或球磨原料为氮杂环化合物金属盐和杂环化合物配体；将球磨原料按比例混合并进行球磨，得氮杂环化合物金属盐杂环化合物配合物。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于:球磨温度在-100°C至300°C之间。
3.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:球磨转速一般为10转每分钟至500转每分钟之间。
4.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:球磨时间一般为I小时至300小时之间。
5.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于: 原料氮杂环化合物为氮杂原子上有活泼氢的所有氮杂环化合物(包括稠环化合物)及其衍生物，如咪唑及其衍生物(如2-甲基咪唑、4-甲基咪唑)、吡唑及其衍生物、吡咯及其衍生物、吡咯烷及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物等中的一种或几种； 金属氢化物可以为碱金属氢化物、碱土金属氢化物和过渡金属氢化物中的一种或二种以上； 碱金属氢化物为氢化锂、氢化钠、氢化钾中的一种或二种以上； 碱土金属氢化物为氢化镁、氢化钙中的一种或二种以上； 过渡金属氢化物为氢化钛、氢化锆、氢化锌中的一种或二种以上。
6.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于: 原料杂环化合物配体为具有孤对电子的、可以给出电子进行配位的杂环化合物(包括氮杂环化合物)，如:呋喃及其衍生物、噁唑及其衍生物、异噁唑及其衍生物、吡咯及其衍生物、咪唑及其衍生物、吡唑及其衍生物、噻吩及其衍生物、噻唑及其衍生物、异噻唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、吡喃及其衍生物、哒嗪及其衍生物、嘧啶及其衍生物、吡嗪及其衍生物、喹啉及其衍生物、异喹啉及其衍生物、蝶啶及其衍生物、吖啶及其衍生物、吲哚及其衍生物、嘌呤及其衍生物、咔唑及其衍生物中的一种或二种以上。
7.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于: 氮杂环化合物金属盐制备过程中氮杂环化合物与氢化物的摩尔比比例在1:20至20:1之间。
8.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于: 氮杂环化合物金属盐杂环化合物配合物的制备过程中氮杂环化合物与氢化物的摩尔比在1:20至20:1之间，而杂环化合物配体与金属原子摩尔比为100:1到1:100之间。
9.按照权利要求1或2所述 的制备方法，其特征在于:氮杂环化合物金属盐与杂环化合物配体的摩尔比为100:1到1:100之间。
【文档编号】C07D207/323GK103880752SQ201210563395
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2012年12月21日
【发明者】陈萍, 刘彬, 熊智涛, 吴国涛, 何腾 申请人:中国科学院大连化学物理研究所