吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐e晶型及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型及其制备方法和用途，其吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型，XRPD图谱在2θ＝6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18、30.86处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型，具有高温和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，生物利用度显著。
【专利说明】
吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型及其制备方法和用途
技术领域
[0001]本发明涉及治疗肿瘤的药物，具体涉及吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型及其制备方法和用途。【背景技术】
[0002]蛋白激酶在信号传导过程中具有非常重要的作用，它能将ATP的Y-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控条件下表达，或者在不正常情况下表达时，可将正常细胞转变为肿瘤显型。
[0003]吡咯并六元杂环化合物或盐是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类似物，可以调节蛋白激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的分裂扩散，它是以细胞表面酪氨酸激酶受体为靶点的抗肿瘤药物。但是，吡咯并六元杂环化合物在水中溶解性较差，不利于吸收，将其制备成溶解度大的盐，可以有效提高生物利用度。
[0004]同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性和可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，同时化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制备成盐型后可以通过提高溶解度，提升生物利用度。而目前未发现有专利文献报道如何制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的相关晶型，根据现有技术合成的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的固体为无定型。
[0005]因此，研发吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的新晶型，以提高吡咯并六元杂环化合物的生物利用度具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是如何通过提高吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐的生物利用度的问题。[〇〇〇7]为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐 E 晶型，其 XRPD 图谱在 2 0 = 6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、 16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、 24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18、30.86 处有衍射峰，其中 2 9 值误差范围为0.2。
[0008]在上述方案中，其XRPD图谱如附图1所示。
[0009]本发明还提供了制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型的方法，包括以下步骤:将700mg吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温溶解温度在70°C以上，然后快速过滤并滴入120ml乙酸异丁酯、乙酸乙酯，直至有固体析出，搅拌0.5h得到黄色固体，最后过滤，真空干燥所述黄色固体得到的粉末即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型。
[0010]本发明还提供了吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
[0011]本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型，具有良好的高温和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。
【附图说明】
[0012]图1为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型的XRPD图谱；
[0013]图2为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；
[0014]图3为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；
[0015]图4为本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。
【具体实施方式】
[0016]本发明公开了一种吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型及其制备方法和用途，其中吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型具有良好的高温和光照稳定性，在治疗肿瘤的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
[0017]如图1所示，本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型，其XRPD图谱在 2 Θ =6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36,28.28,29.18,30.86处有衍射峰，其中2 Θ值误差范围为0.2，其中，在图1中横坐标Two-Theta(deg)为2 Θ (。)，纵坐标intensity (counts)为强度(计数)，图中的2T代表Two-Theta,即2 Θ，图左上角的raw代表原始数据。
[0018]本发明还提供了制备吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型的方法，包括以下步骤:将700mg吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料溶解于20mLN，N- 二甲基甲酰胺中，升温溶解温度在70°C以上，一般情况下，温度范围为70°C?100°C，然后快速过滤并滴入120ml乙酸异丁酯、乙酸乙酯，直至有固体析出，搅拌0.5h得到黄色固体，最后过滤，真空干燥所述黄色固体得到的粉末即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型。
[0019]本发明提供的上述吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
[0020]本发明提供的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型具有较好的高温稳定性和光照稳定性，且在高湿环境下不稳定，具体实验结果如下:
[0021 ] (I)尚温稳定性考察。
[0022]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型样品置于60°C烘箱内，分别在5天、10天后取样进行XRH)测试，测试结果如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型在此环境下具有良好的高温稳定性，其中，在图2中横坐标Two-Theta (deg)为 2 Θ (。)，纵坐标 intensity (counts)为强度(计数)，图中的 0d、5d、1d中的d代表天数。
[0023](2)尚湿稳定性。
[0024]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐晶型E晶型吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐样品置于92.5%湿度条件下，分别在5天、10天后取样进行XRPD测试，测试结果如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型不稳定。其中， 在图3中横坐标Two-Theta (deg)为2 9 (° )，纵坐标intensity (counts)为强度(计数)， 图中的0d、5d、10d中的d代表天数。
[0025](3)光照稳定性。
[0026]将吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型样品置于45001UX光照强度下，分别在5天、10天后取样进行XRH)测试，测试结果如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型具有良好的光照稳定性，其中，在图4中横坐标 Two-Theta (deg)为2 9 (° )，纵坐标 intensity (counts)为强度(计数)，图中的0d、5d、 l〇d中的d代表天数。
[0027]本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2Θ = 6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18,30.86处有衍射峰，其中2 Θ值误差范围为0.2。2.如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。3.制备如权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤:将700mg吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐原料溶解于20mLN，N- 二甲基甲酰胺中，升温溶解温度在70°C以上，然后快速过滤并滴入120ml乙酸异丁酯、乙酸乙酯，直至有固体析出，搅拌0.5h得到黄色固体，最后过滤，真空干燥所述黄色固体得到的粉末即为吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型。4.如权利要求1或2所述的吡咯并六元杂环化合物苹果酸盐E晶型在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK105985337SQ201510084715
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月16日
【发明人】于迎渌, 陈金瑶, 弋东旭
【申请人】上海宣创生物科技有限公司