新型杂环化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及通式（I)的新型GPR 40激动剂、其互变异构形式、其立体异构体、其药 用盐、包含它们的药物组合物、它们的制备方法、运些化合物在医药中的用途和其制备所设 及的中间体。
[0002]
[0003] 本发明设及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂，其用于治疗肥胖症、糖尿病和相关的代 谢病症。
[0004] 通式（I)化合物降低血糖、调节外周饱腹感、降低或调节甘油=醋水平和/或胆固 醇水平和/或低密度脂蛋白化DL)并提高高密度脂蛋白化DU血浆水平，因此用于对抗当运 种降低（和提高）是有益时的不同医学病症。因此，其可用于治疗和/或预防肥胖症、高脂血 症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病事件、血管再狭窄、糖尿病和许多其他相关病 症。
[0005] 通式（I)的化合物用于预防或降低发展成动脉粥样硬化的风险，其导致疾病和病 症如动脉粥样硬化性屯、血管疾病、中风、冠状动脉屯、脏病、脑血管疾病、外周血管疾病和相 关病症。
[0006] 运些通式（I)化合物用于治疗和/或预防宽泛地定义为综合征X的代谢性疾病。综 合征X的特征包括最初的膜岛素抗性，随后为高膜岛素血症、血脂障碍和葡萄糖耐受不良。 葡萄糖不耐受性可导致非膜岛素依赖性糖尿病(NIDDM，II型糖尿病），其特征为高血糖症， 其如果不控制可导致糖尿病并发症或由膜岛素抗性所导致的代谢性疾病。不再将糖尿病视 为仅与葡萄糖代谢有关，其也影响解剖学和生理学参数，其强度依赖于糖尿病状态的阶段/ 持续时间和严重性而变化。本发明的化合物还用于预防、停止或减缓上述病症连同所导致 的继发症的进展或降低其危险性，所述继发症例如屯、血管疾病，如动脉硬化、动脉粥样硬 化;糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变和肾病包括糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、肾 小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和末期肾病，如微白蛋白尿和白蛋白尿，其可为高 血糖症或高膜岛素血症的结果。
【背景技术】
[0007] 糖尿病为全世界超过一亿人口罹患的严重疾病。在美国，有超过一千两百万的糖 尿病患者，且每年诊断出600，000新病例。
[000引糖尿病是用于一组病症的诊断术语，其特征在于葡萄糖稳态异常，从而导致血糖 升高。糖尿病有许多类型，但最常见的两种类型为I型(也称为膜岛素依赖性糖尿病或IDDM) 和II型(也称为非膜岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
[0009] 不同型糖尿病的病因并不相同；然而，每个糖尿病患者具有共同的两个特征：由肝 脏过度产生葡萄糖且当其变为身体主要燃料时，极少或没有能力将葡萄糖从血液移至细胞 内。
[0010] 无糖尿病的人依赖膜岛素(在膜脏中产生的激素），W将葡萄糖由血液移至身体细 胞内。然而，具有糖尿病的人不能产生膜岛素或不能有效地使用其所产生的膜岛素；因此， 其不能将葡萄糖移至其细胞内。葡萄糖累积在血液中，由此产生称为高血糖症的病症，且随 时间可导致严重的健康问题。
[0011] 糖尿病为代谢性、血管性和神经病变性组成相互关联的综合征。代谢性综合征(通 常特征为高血糖症)包含因为不存在或显著减少的膜岛素分泌和/或无效的膜岛素作用所 致的糖、脂肪和蛋白质代谢的改变。血管综合征由血管异常所组成，其导致屯、血管、视网膜 和肾并发症。外周和自主神经系统的异常也为糖尿病综合征的一部分。
[0012] 约5%至10%的糖尿病患者具有IDDM。运些个体不产生膜岛素，因此必需注射膜岛 素 W保持其血糖水平正常。IDDM的特征为因为产生膜岛素的膜脏龄田胞的破坏导致内源性 膜岛素的产生水平低或无法检测，该特征最容易地将I孤M与NIDDM区分。IDDM(曾称之为幼 年型糖尿病)相似地影响年轻和较年长的成年人。
[0013] 约90至95%的糖尿病患者为II型（或NIDDM)dNIDDM受试者产生膜岛素，但其体内 的细胞为膜岛素抗性:细胞不对激素适当地反应，故葡萄糖累积于其血液中。NIDDM的特征 在于内源性膜岛素产生与膜岛素需求之间的相对差异，导致血液葡萄糖水平升高。与IDDM 不同的是，NIDDM中总能产生一些内源性膜岛素；许多NIDDM患者具有正常或甚至升高的血 液膜岛素水平，然而其他N I D D M患者的膜岛素产生不足（R O t W e i n，R . e t al.N.化gl.J.Med. 308,65-71 (1983))。大多数经诊断为NIDDM的人年龄为30岁或30岁W上， 且所有新病例中有一半为55岁和55岁W上。与白种人和亚洲人相比，NIDDM更常见于美洲原 住民、非裔美国人、拉下美洲人和拉下裔美国人。此外，其发作可为潜伏的或甚至临床上不 明显的，造成诊断的困难。
[0014] NI孤M的主要致病病灶仍难W理解。许多人认为，外周组织的主要膜岛素抗性为起 始事件。遗传流行病学研究已支持此观点。类似地，膜岛素分泌异常已被认为是NIDDM的主 要缺陷。运两种现象似乎均为促成疾病过程的主要因素（31111〇;[]1，0丄.，日1:.日1.6111日巧曰]1(1 Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996))。
[0015] 许多NIDDM病人有久坐不动的生活方式且肥胖;他们的体重超过针对其身高和体 型所建议的体重的约20%。此外，肥胖症的特征为高膜岛素血症和膜岛素抗性，其为NIDDM、 高血压和动脉粥样硬化共同的特性。
[0016] G蛋白偶联受体GPR 40的功能是作为体内长链游离脂肪酸(FFA)的受体，且因而设 及体内众多代谢病症。例如，GPR 40激动剂据称可促进膜岛素分泌，而GPR 40括抗剂可抑制 膜岛素分泌，因此依情况而定，激动剂和括抗剂可用作一些膜岛素相关病症例如II型糖尿 病、肥胖症、膜岛素耐受不良、膜岛素抗性、神经退化性疾病等的治疗剂。
[0017] 越来越多的证据显示，脂肪还可作为用于特定类别受体的细胞外配体，且因此作 为。营养传感物"（Nolan CJ et al.J.Clinic.Invest.,2006,116,1802-1812)。游离脂肪酸 可调节细胞功能。游离脂肪酸已证实为用于孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)的配体且已经提出 在生理学葡萄糖稳态中发挥重要的作用。
[0018] GPR40、GPR120、GPR41和GPR43示例了越来越多的已显示可通过游离脂肪酸活化的 GPCRdGPR40和GPR120通过中至长链游离脂肪酸活化，而GPR 4巧日GPR 43通过短链脂肪酸活 化（Brown AJ et al,2003)O
[0019] GPR 40在膜脏目细胞上高度表达，且增强葡萄糖刺激性膜岛素分泌(Nature,2003， 422.173- 176,J.Bio.Qiem.2003,278,11303-11311,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003， 301,406-410)O
[0020]报导了游离脂肪酸可从膜脏目细胞通过GPR40调节膜岛素的分泌(Lett.to Na化re 2003.422.173- 176)〇
[0021 ] GlaxoSmithKline Research and Development, US 于 Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1840-1845中公开了标题为"Synthesis and activity of small molecule GPR40 agonists.，'的论文（其是否描述了GW9508?)。另一标题为 ('Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GP民40:Identification of agonist and antagonist small molecules，'的论文由GlaxoSmitliKline,USA报导于Br. J.Pharmacol .2006,148,619-928(其 是否描述了 GW9508?)中。
[0022]
[0023] GPR 40受体的小分子激动剂的固相合成和SAR由Glaxo SmithKline Res.& Dev.USA公开于Biooi^g-Med.Qiem丄ett.2007,16,1840-1845中，包括具有下列结构的那些D
[0024]
[002日] Johnson&Johnson Pharmaceutical Research and deveIopment公开了 ('Synthesis and Biological Evaluation of 3-Ary1-3-(4-phenoxy)-propanoic acid as a Novel Series of G-protein-coupled receptor 40 agonists，'（J.Med.Chem.2007， 16,2807-2817)。
[0026] National Institutes of Health,Bethesda,Maryland公开了 ('Bidirectional Iterative Approach to the Structural Delineation of the Functional Chemo print in GPR 40 for agonist Recognition，'（J.Med.Qiem.2007,50,2981-2990)D
[0027] 作为新一类GPR40(FFAR1)激动剂的下式的二醜基间苯兰酷类的发现
[002引
[00巧]其已经由Piramal Life Sciences Ltd?于Bioorg.Med.Chem丄ett.2008,18， 6357-6361 中公开。
[0030] 下式作为新型G蛋白偶联受体40(GPR40)掉抗剂的1，2,3,4-四氨异唾嘟-1-酬的合 成和 SAR 已由 Pfizer 公开于 Bioo 巧.Med. Chem 丄 ett. 2009,19,2400-2403 中。
[0031]
[0032] Piramal Life Sciences Ltd?于Exp.Opin.Therapeutic Patents 2009,19(2)， 237-264中公开了 ('Progress in the discovery and development of small molecule modulators of G-protein coupled receptor 40(GP民40/FFAl/FFA民I)，an emerging target for type 2 diabetes，'。
[0033] 自 Sun Yat. Sen University ,Guangzhou白勺可^Zhongguo Bingli Shengli Zazhi 2009,25(7),1376-1380的报导，其提及GPR 40对脂质稠亡的作用。
[0034] 一类新的FFA受体GPR 40掉抗剂公开于Biochem.Biophy .Res ? Commun ? 2009，390， 557-563 中。
[0035]
[0036] Merck Res ? Laboratories于Bioorg.Med.Chem.Lett ? 2010,20，1298-1301 中公开 具有下式白勺"Discovery of 5-aryloxy-2，4-thiazoIidinediones as potent GPR40 ago打ists，' O
[0037]
[003引 TAK-875(-种有效的、选择性和口服生物可利用的GPR 40激动剂）由Takeda Pharmaceutical Ltd.报导于ACS Med.Qiem丄ett.2010,1(6) ,290-294中 D
[0039]
[0040] 另一个来自University of Sou化ern Denmark的报导"Struc化re-Activity of Dihydrocinnamic acids and discovery of potent FFAl(GP民40)agonist TUG-469，，于 ACS Med.Chem丄ett.2010,1(7)，345-349中报导。
[0041]
[0042] 游离脂肪酸I雙体(FFARl或GPR40)，其在膜脏e细胞上高度表达且扩大葡萄糖刺激 性膜岛素分泌，已成为具有吸引力的用于治疗I I型糖尿病的祀标（A C S Med. Qiem丄ett.2010,1(6),290-294)。
[0043] G蛋白偶联受体(GPR40)的表达和其在人类膜岛中的调节：n型糖尿病和脂肪酸的 作用报导于Nutrition Metabolism&Cardiovas州Iar diseases 2010,20(1 ),22-25中。
[0044] Ranbaxy于F*hytother Res.2010,24,1260-63中报导"Identification of Berberine as a novel agonist of fatty acid receptor GPR40''。
[0045] 下列作为GPR40激动剂的取代的3-(4-芳基氧基芳基）-丙酸由Mer Ck Res. Laboratories 报导于Bioo;rg. Med. Qiem 丄ett. 2011,21,3390-3394中。
[0046]
[0047] CoMSIA对取代的芳基烧酸类似物作为GPR 40激动剂的研究报导于 Qiem. Bio. Drug. Des. 2011,77,361-372 中。
[004引 1'曰46(1曰于]\]\16(1.化61]1.2011,54(5),1365-1378进一步公开了 "Design,Synthesis and biological activity of potential and orally available G-protein coupled receptor 40 agonists''。
[0049] Amgen于Bioo巧.Med.Chem丄ett. 2012,22,1267-1270中掲示了一种有效的 口服生 物可利用放热GPR 40激动剂AMG-837。
[(K)加 ]
[0051]作为有效且口服生物可利用的G蛋白偶联受体40激动剂W用于治疗II型糖尿病的 含有极性官能团的苯基丙酸衍生物的发现由Takeda报导于J.Med. Chem. 2012,55,3756-3776 中。
[0化2] AM-1638的发现:一种有效和口服生物可利用的GPR40/FFA1完全激动剂报导于ACS Med.Qiem丄ett.2012,3(9) ,726-730中。
[0053] (2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸的最优化:非游离脂肪酸样、高度生物可利用 的G蛋白偶联受体40/游离酸受体1激动剂作为葡萄糖依赖性促膜岛素剂的发现由化keda报 导于J. Med. Chem. 2012，55，3960-3974中。
[0054] Bayer于专利申请WO 2004011446中掲示了具有下式的巧满、二氨苯并巧喃和四氨 糞簇酸衍生物和其作为抗糖尿病剂的用途：
[0化5]
[0化6] 化keda于专利WO 2005063729中掲示了具有下列通式的3-(4-苄基氧基苯基)丙酸 衍生物：
[0化7]
[0化引 WO 2005086661 AU2005年9月22日，Amgen Inc.)掲示了具有下式的用于治疗代 谢性疾病的化合物、药物组合物和方法：
[0059] Q-l1-P-L2-M-X-L3-A。
[0060] Akerman等人的US 2006/0004012掲示了用于治疗代谢性疾病的某些化合物、药物 组合物和方法，该化合物为GPR 40激动剂。
[0061] WO 06/038738Al(2006年4月13 日，Takeda Pharmaceutical Ltd. Japan)掲示了 具有下列一般结构的某些受体功能调节剂：
[0062]
[0063] Merck&Co.于W02006083781中掲示了抗糖尿病性二环化合物。其中掲示了作为G蛋 白偶联受体40(GPR40)激动剂的二环化合物，包括其药用盐和前药，该二环化合物含有与连 接5元杂环的环烷基或杂环稠合的苯基或化晚基环，其可用作治疗化合物，尤其用于治疗II 型糖尿病和通常与包括肥胖症和脂质障碍的疾病有关的病症，例如混合型或糖尿病性血脂 障碍、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油=醋血症。
[0064] Merck&Co.在另一专利申请WO 2006083612中掲示了作为G蛋白偶联受体40 (GPR40)激动剂的抗糖尿病性二环化合物，包括其药用盐和前药，其中所述二环化合物含有 稠合的化晚环，其可用作治疗化合物，尤其用于治疗II型糖尿病和通常与包括肥胖症和脂 质障碍的疾病有关的病症，例如混合型或糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症和高 甘油=醋血症。该专利申请中所掲示的化合物具有下列的一般结构：
[00 化]
[0066] ;5、-OCR3R4CO2R5、N(Rs) (CR浊此〇2化）、-SCR3R4CO2R5、四挫和杂环 IIo
[0067]
[0068] 稠环化合物已由化sum等人掲示于专利US 7820837中。US 7517910中提及的下式 要求保护具有GPR 40受体功能调节作用的化合物，该化合物可用作用于预防或治疗糖尿病 等的膜岛素促分泌剂。
[0069]
[0070] 新型的螺赃晚化合物已由Eli Lilly&Company在WO 2011066183中提及。
[0071]
[0072] 养了 W下螺赃晚。
[0073]
[0074] 衍生物已由Eli Lilly&Company描述 于专利I
[0075]
[0076] 标题为('Preparation of ^-substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes"的专利申请WO 2013147443已由Daichi Sankyo公开。
[0077] Piramal E；nte;rp;rises Limited已于专利申请WO 2013/128378公开了具有下列结 构的作为GPR激动剂的苯基烧酸衍生物。
[007引
[0079] Boehringer Ingelheim已公开了标题为('New indanyloxy dihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives and their use as GPR receptor agonists''的专利申请WO 2013/144097和WO 2013/144098,其具有W下定义的结构。
[0080]
[0081] 用于治疗癌症的新型治疗祀标W及相关疗法和方法由Children'S Medical Center Co巧oration掲示于专利申请WO 2014145817中。
[0082] WO 2014146604掲示了具有GPR40受体功能调节作用的某些稠环化合物。
[0083] S环化合物和其用途已由SK Chemicals Co. ,Ltd.公开于专利申请W02014133361 中。
[0084] 某些抗糖尿病性二环化合物已掲示于专利申请W02014130608中。
[0085] Boehringer Ingelheim International 于专利申请W02013164292、 ￥02014122067、胖02014086712和冊2014082918^及1]520140148462、邮20140221349和 US20140163025中掲示了某些其他巧满基氧基二氨苯并巧喃基乙酸。
[00化]Takeda Pharmaceutical Company Limited已于专利申请EP2743268中掲示了作 为GPR40受体调节剂的稠合环状化合物。
[0087] Bristol-Myers Squibb已于专利申请W0201407861 1、W02014078610、 W02014078609 和 W02014078608 中掲示了二氨化挫 GPR40 调节剂。
[0088] LG Life Sciences Limited已于专利W02014073904中掲示了某些GPR40受体激动 剂。化ncke化OZCO等人已于专利申请US20140128333中掲示了用于降低肠部葡萄糖吸收并 诱导肠降血糖素释放的化合物、组合物和方法。Merck化arp&Dohme Corp于专利申请 US20140045746、W02014022528中掲示了抗糖尿病性S环化合物且另一申请在专利US 20140038970中掲示了某些桥连和稠合抗糖尿病性化合物。
[0089] 可调节G蛋白偶联受体GPR40的新型氣取代化合物已掲示于专利申请 US20140058125 中。
[0090] Mochida Pharmaceutical Co已于专利US20140057871 中掲示了环状酷胺衍生物。 化goro等人已于专利申请US20120035196中掲示了某些簇酸化合物。数个其他专利申请已 掲示了各种数目的作为GPR40调节剂的化合物。一些代表性文献提供如下:化aiKlra Se^ar Gudla等人已于IJCPS，2014，Vol.2巧），852-861中掲示一些新型3-取代3-(芳基氧基芳基)- 丙酸。
[0091] WO 2005095338、W0 2006038738、W0 2006083612、W0 2006083781、W0 2007013679、W0 2007136572、W0 2007136573、W0 2007049050、W0 20070123225、W0 200800293UW0 2008054674、W0 2008054675、W0 200830520、W0 2008130514、W0 2008139987、W0 2009058237、W0 2009048527、W0 2009054423、US 7968552、W0 2009038204、W0 2010045258、W0 2010012650、W0 2010085522、W0 2010085525、W0 2010085528、W0 2010091176、W0 2011044073、W0 2011052756、W0 201107837UW0 2011069958、W0 2011083752、W0 2012111849、W0 2012108478、W0 2012074126、W0 2012020738、W0 201200426UW0 2012010413、W0 2012010413、W0 2012011125等。
[0092] 目标在于与膜岛素依赖性I型糖尿病和非膜岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生 理学的药物具有许多潜在的副作用且并不足W解决高比例的患者的血脂障碍和高甘油= 醋血症。治疗通常聚焦在需要使用饮食、运动、降血糖剂和膜岛素的个体患者，但对于新型 抗糖尿病药物存在持续的需求，尤其是可W较好耐受并具有较少副作用的那些。
[0093] 同样地，代谢综合征(综合征X，其特征为高血压和其相关病理学包括动脉粥样硬 化、血脂症、高脂血症和高胆固醇血症)与膜岛素敏感性的降低有关，当受到挑战时，其可导 致异常的血糖水平。屯、肌缺血和微血管疾病为已确立的与代谢综合征未治疗或控制不良有 关的发病。
[0094] 对于新型的抗肥胖和抗糖尿病药物存在持续的需求，尤其是可W较好耐受并具有 较少副作用的那些。
[00M]本发明设及可用于治疗糖尿病的GPR40