区域选择性合成吡唑的方法
【专利说明】区域选择性合成P比性的方法
[0001 ]本法名设及区域选择性合成化挫的新方法。
[0002] 具体而言，本发明设及区域选择性合成在杂环的1、3和4位取代有特定基团的化挫 的方法。
[0003] 1，3,4-取代化挫在药学领域（例如，如曲日^11日。日11^。日13(2012)，￥〇1.5,317-324 页、WO 2004/4039365、US 2012/0122907、US 2013/0012715、US 2006/0079562中所述）或在 农业化学领域(例如，如US 5,747,518、W0 93/11117、W0 2012/084812中所述)用作中间体。
[0004] 1,3-二取代-4-化挫簇酸的衍生物的使用已证实具有特别的应用益处。
[0005] 如反应图式A所示，运些化合物通常通过丙締酸的适当衍生物与单取代阱的环化 而制得：
[0006] 图式A
[0007]
[000引其中，Y'表示氧或硫，Q '表示离去基团，例如烷氧基，Ra、Ria和Z '表示化挫的1、3和4 位的取代基。
[0009] 由上述的反应图式可W看出，此方法的缺点在于，通常形成显著量的1，4,5-取代 的化挫区域异构体。
[0010] 除了降低1，3,4-取代产物的产率W外，区域选择性的缺失需要分离两种区域异构 体，相当大地增加了生产方法的生产成本。
[0011] 例如，Journal of Heterocyclic 化emistry(1987) ,24卷，第1669-1675页记载了 通过2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧-下酸乙醋与甲基阱的反应，制备1,3-二甲基-IH-化挫-4-簇酸乙醋W及区域异构体1,5-二甲基-IH-化挫-4-簇酸乙醋。在W甲醇为溶剂操作时，W 23%的区域选择性获得1，3,4-取代产物，两种异构体的总产率为88%，在乙酸中操作时，区 域选择性为76%，两种异构体的总产率为77%。
[0012] Australian Journal of 化emistry( 1983),36卷，第135-147页记载了甲基阱与 2-(乙氧基亚甲基)-3-氧下酸乙醋在乙酸中的反应，导致形成1,3-二甲基-IH-化挫-4-簇酸 乙醋与10%的1，4，5-取代区域异构体的混合物，两种异构体的总产率为94%。当Ra表示烧 基时，1，3,4-取代化挫的制备也可W通过如反应图式B所示使丙締酸的适当衍生物与阱反 应、然后与具有式Ra-LG(其中，LG表示离去基团，例如面素）的化合物进行烷基化反应W例 如将烷基引入到1位的氮原子上来进行：
[0015] 不过，在此情况中也可W看到，化挫的N-烷基化反应不是区域选择性的，导致形成 两种R比挫异构体的混合物，例如，如Australian Journal of Qiemistry(1983),36卷，135-
[0013] 励才 R
[0014] 147页中所述，其中3-甲基-IH-化挫-4-簇酸乙醋与甲基舰在乙醇中的反应导致形成I，3-二 甲基-IH-化挫-4-簇酸乙醋与1，4,5-取代区域异构体的1:1混合物。
[0016] 在Tetrahe化on Letters(2009)，50卷，696-699页中，记载了从1，3-二官能化合物 (如e-酬醋或e-酬酷胺）出发通过与1-甲酯基-1-甲基阱一同加热到回流溫度，然后与乙醇 钢在回流溫度环化来区域选择性合成3-取代-1-甲基化挫-4-簇酸的衍生物。
[0017] 不过，此程序的缺点是具有48%左右的低产率。
[0018] 本申请人现在令人惊讶地发现，通过使具有通式（II)的中间体与游离或成盐形式 的具有通式(III)的1,2-二取代阱反应，W高产率和区域选择性获得具有通式(I)的1，3,4-取代化挫，
[0019]
[0020] 其中，Ri、Y、Z和Q具有W下定义的含义，
[0021]
[0022] 其中，R具有W下定义的含义，在添加到反应混合物的无机或有机酸的存在下，第 二个氮原子结合到适当地取代的幾基CO,
[0023]
[0024] 其中，R、Ri和Z具有W下定义的含义。
[0025] 巧化太货巧的目的设及合成具有通式（I)的化挫的方法，
[0026]
[0027] 其包括W下步骤：
[0028] i)将通式（II)的化合物和通式（III)的1,2-二取代阱混合形成具有通式（IV)的反 应中间体；
[0029]
[0030] ii)按照反应图式I，将步骤i)中获得的反应混合物在酸性环境中环化形成通式 (I)的化挫；
[0031] 图式 1
[0032]
[0033] 其中，在所述通式中：
[0034] -R表示CrCs烷基或C广Cs面烷基，所述基团可选地取代有选自R '、OR '、S (0) nR '的一 个或多个基团；或者R表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、Cs-Cio芳基、 C7-C12芳烷基、含有1~3个选自N、0、S的杂原子的5或6原子杂环，所有运些基团均可选地取 代有选自面素原子、R'、〇R'、NR'R"、S(0)mR'、C0NR'R"、C0R'、C02R'、CN、N02的一个或多个基 团；
[0035] -Ri表示Ci-Cs烷基或Ci-Cs面烷基，所述基团可选地取代有选自R '、OR '、S (0) nR '的 一个或多个基团；或化表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、Cs-Cio芳基、C7-C12芳烷基，所有运 些基团可选地取代有选自面素原子、R'、〇R'、S(0)mR'、NR'R"、C0NR'R"、C0R'、C02R'、N02、CN 的一个或多个基团；
[0036] -Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团或CN基团；
[0037] -R2表示CrCs烷基、打-Cs面烷基，所述基团可选地取代有选自R '、OR '、SR '的一个或 多个基团；或化表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、Cs-Cio芳基、C7-打2芳烷基，所有运些基团 可选地取代有选自面素原子、R'、〇R'、S(0)mR'、NR'R"、C0NR'R"、C0R'、C02R'的一个或多个基 团；
[003引 -R3和R4彼此相同或不同，表示氨原子、&-C6烷基、Cs-Cio芳基、C7-C12芳烷基、C3-C6 环烷基、C4-C9环烷基烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、含有1~3个选自N、0、S的杂原子的5或6原 子杂环，所有运些基团可选地取代有选自面素原子、R'、0R'、NR'R"、S(0)mR'、C0NR'R"、 COR'、C02R'、CN、N02的一个或多个基团；或化和R4与它们所结合的氮原子一同表示具有5或6 原子的含氮杂环；
[0039] -Y表示氧或硫原子；
[0040] -Q表示ORs、S化、NRs化基团；
[0041 ] -Rs表示Ci-Cs烷基，可选地取代有选自面素原子、R'、0R'、SR'的一个或多个基团； 或Rs表示C3-C6环烷基、Cs-Cio芳基、C7-C12芳烷基，所有运些基团可选地取代有选自面素原 子、R'、0R'、S(0)mR'、NR'R"、C0NR'R"、C0R'、C02R的一个或多个基团；
[00创 -Rs和R?彼此相同或不同，表示氨原子、Ci-Cs烷基、Cs-Cio芳基、C7-CU芳烷基;或Rs和 R7与它们所结合的氮原子一同表示具有5或6原子的含氮杂环；
[0043] -B 表示 Rs、0化或 NRioRii基团；
[0044] -Rs和R康示Ci-Cs烷基、C2-C6締基、C3-C跡烷基、Cs-Cio芳基、C7-CU芳烷基、含有1~ 3个选自N、0、S的杂原子的5或6原子杂环，所有运些基团均可选地取代有选自面素原子、R'、 OR'、NR'R"、S(0)mR'、C0NR'R"、C0R'、C02R'、CN的一个或多个基团；
[0045] -Rio和Rii彼此相同或不同，表示氨原子、Ci-Cs烷基、Cs-Cio芳基、C7-Cu芳烷基，所述 基团可选地取代有一个或多个面素原子;或Rio和Rii与它们所结合的氮原子一同可W表示 具有5或6原子的含氮杂环；
[0046] -R '和R"表示氨原子、打-C4烷基、&-C4面烷基；
[0047] -m 表示0、1 或2。
[004引 。-Cs烷基的实例为甲基、乙基、丙基、了基、戊基、己基。
[0049] &-C6面烷基的实例为二氯甲基、二氣甲基、=氯甲基、=氣甲基、一氯二氣甲基、二 氯乙基、=氣乙基、四氣乙基、五氣乙基、四氣丙基、五氣丙基、二氯下基、二氣下基、二氯戊 基、二氣戊基、二氯己基、二氣己基。
[0050] C3-C6环烷基的实例为环丙基、环下基、环戊基、环己基。
[0051 ] C4-C9环烷基烷基的实例为环丙基甲基、环下基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环 己基乙基、环己基丙基。
[0052] C2-C6締基的实例为乙締基、丙締基、下締基、戊締基、己締基。
[0053] C2-C6烘基的实例为乙烘基、丙烘基、下烘基、戊烘基、己烘基。
[0054] Cs-Cio芳基的实例为苯基、糞基。
[0055] C7-C12芳烷基的实例为苄基、苯乙基、苯丙基、苯下基、苯戊基、苯己基、糞甲基、糞 乙基。
[0化6] 含有1~3个选自N、0、S的杂原子的5或6原子杂环的实例为化咯基、化挫基、咪挫 基、=挫基、嚷二挫基、嗯二挫基、巧喃基、硫苯基、化晚基、喀晚基、=嗦基。
[0057] 具有5或6原子的含氮杂环的实例为化咯烷基、赃晚基、吗嘟基。
[0058] 面素原子的实例为氣、氯、漠、舰。
[0059] 在使用本发明的方法可W制备的具有通式（I)的化挫中，优选的是其中基团定义 如下的那些：
[0060] -R表示可选地取代有面素原子、C广C4烷基、C广C4面烷基、C广C4烷氧基、C广C4面烧氧 基的Ci-Cs烷基、Ci-Cs面烷基或苯基；
[0061 ]