一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种5-氨基-1-(2-径乙基）化挫的合成方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头抱嚷利是第四代头抱类抗生素，它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很好 的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脈杆菌具有很好的抗菌活性，另外对 0-内酷胺酶非常稳定，目前已在日本等国上市，在临床上得到广泛的应用。
[0003] 5-氨基-1-(2-?乙基）化挫是头抱嚷利合成过程中一个重要中间体。5-氨 基-1-(2-径乙基）[I比挫，英文名：5-Amin0-l-(2-hy化oxyeth}d)pyrazole，化学式=CsHgNsOo 化学结构式如下所示。
[0004]
阳0化]文献《5-氨基-1-(2-?乙基）化挫的合成工艺优化》（王贵军.河北化工[J]. 2011 年07期）公开了 5-氨基-1-(2-径乙基）化挫的两种合成方法。合成方法1 :采用0 -阱 基乙醇与3-甲氧基丙締腊一步环合生成5-氨基-1- (2-径乙基）-化挫，该方法的缺点是原 料3-甲氧基丙締腊国内没有生产，依靠进口。合成方法2 :W乙氧亚甲基氯乙酸乙醋和径乙 基阱为原料，经环合、碱性水解、酸化、脱簇四步反应得到产物5-氨基-1-(2-?乙基）-化 挫。该方法环合生成5-氨基-1-(2-?乙基）-4-甲酸-化挫时收率比较高，但是继续往下 反应需要进行脱簇反应，此反应的收率一般为60%左右，因此运条合成路线的整体收率较 低。
【发明内容】
[0006] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的5-氨基-1-(2-?乙基）化 挫的合成方法，该合成方法简单，易于操作，适宜工业化生产。
[0007] 本发明的技术方案是：一种5-氨基-1-(2-径乙基）化挫的合成方法，其特征是，
[0008] (1)W水为溶剂，P-阱基乙醇（化合物I)和3,3-二甲氧基丙腊（化合物II) 加热回流反应2~3小时；
[0009] (2)然后滴加浓度为20~50wt%的氨氧化钢溶液继续回流反应2~3小时； 阳010] (3)反应完毕后降溫至20~30 °C，加入盐酸调节抑至5~6 ;蒸干反应液，加入 甲苯和甲醇的混合液（甲苯和甲醇的质量比为10~13 :1)加热揽拌溶解后，再降溫析晶得 到5-氨基-1- (2-径乙基）化挫（化合物III)。
[0011] 本发明的合成路线如下所示：
[0012]
[0013] 优选的，所述步骤（I)P-阱基乙醇与3, 3-二甲氧基丙腊的摩尔比为1.0~I.I: Io
[0014] 优选的，所述步骤（1)水的用量为5~10ml/g(e-阱基乙醇），优选为6~8ml/ g(e-阱基乙醇）。
[0015]优选的，所述步骤（2)氨氧化钢溶液的浓度为30wt%，氨氧化钢与3, 3-二甲氧基 丙腊的摩尔比为1. 1~1. 2 :1。
[0016] 优选的，所述步骤（3)甲苯和甲醇的质量比为11 :1。
[0017] 优选的，所述步骤（3)盐酸的浓度为0. 5-3mol/L。
[0018] 优选的，所述步骤（3)的加热揽拌溶解为加热至45-60°C。
[0019] 本发明的有益效果是：相比现有的合成方法，本发明的合成方法既避免了传统工 艺中存在的脱簇反应，大大提高了收率（产品的收率>90%，纯度>99. 5%)，且工艺路短， 操作简单，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0020] W下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。 阳OW 实施例1 阳02引取150gP-阱基乙醇加入2000ml反应瓶中，然后加入1000 ml纯化水，再加入3， 3-二甲氧基丙腊222g，加热回流反应2小时，然后缓慢滴加30%氨氧化钢300g，继续加热 回流反应2小时，反应完毕后降溫至20°C，用Imol/L的盐酸调抑至5。减压蒸干反应液， 然后加入甲苯440g、甲醇40g，加热至50°C揽拌溶解30分钟，然后降溫到10°C，揽拌析晶2 小时，过滤，用IOg甲醇洗涂滤饼，烘干后得固体231. 2g，收率94. 2%，纯度99. 53%。 阳〇2引 实施例2
[0024]取75gP-阱基乙醇加入1000 ml反应瓶中，然后加入500ml纯化水，再加入3,3-二 甲氧基丙腊IlOg,加热回流反应2小时，然后缓慢滴加30%氨氧化钢150g，继续加热回流反 应2小时，反应完毕后降溫至25°C，用Imol/L盐酸调PH至6,减压蒸干反应液，然后加入甲 苯220g、甲醇20g，加热至52°C揽拌溶解30分钟，然后降溫到10°C，揽拌析晶2小时，过滤， 用5g甲醇洗涂滤饼，烘干后得固体115. 4g，收率94. 6%，纯度99. 57%。 阳〇2引 实施例3
[0026] 取150gP-阱基乙醇加入2000ml反应瓶中，然后加入1000 ml纯化水，再加入3， 3-二甲氧基丙腊220g，加热回流反应2. 5小时，然后缓慢滴加30%氨氧化钢305g，继续加 热回流反应2.5小时，反应完毕后降溫至22°(：，用1.5111〇1/1的盐酸调抑至5。减压蒸干反 应液，然后加入甲苯420g、甲醇40g，加热至50°C揽拌溶解30分钟，然后降溫到10°C，揽拌 析晶2小时，过滤，用IOg甲醇洗涂滤饼，烘干后得固体231. 7g，收率94. 8%，纯度99. 52%。
[0027] 实施例4 阳02引取75g0 -阱基乙醇加入1000 ml反应瓶中，然后加入550ml纯化水，再加入3, 3-二 甲氧基丙腊11Ig,加热回流反应2. 5小时，然后缓慢滴加30%氨氧化钢148g，继续加热回流 反应2. 5小时，反应完毕后降溫至25°C，用Imol/L盐酸调抑至6,减压蒸干反应液，然后加 入甲苯250g、甲醇20g，加热至52°C揽拌溶解30分钟，然后降溫到10°C，揽拌析晶2小时， 过滤，用5g甲醇洗涂滤饼，烘干后得固体116. 2g，收率94. 7%，纯度99. 61 %。
【主权项】
1. 一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法，其特征是， (1) 以水为溶剂，β-肼基乙醇和3, 3-二甲氧基丙腈加热回流反应2~3小时； (2) 然后滴加浓度为20~50wt%的氢氧化钠溶液继续回流反应2~3小时； (3) 反应完毕后降温至20~30°C，加入盐酸调节pH至5~6 ;蒸干反应液，加入甲苯 和甲醇的混合液加热搅拌溶解后，再降温析晶得到5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑；所述甲苯 和甲醇的质量比为10~13 :1。2. 如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步骤⑴β-肼基乙醇与3, 3-二甲氧基丙腈的摩尔比为1. 0~1. 1 :1。3. 如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步骤⑴以β-肼基乙醇的用量计，水的用量为5~10ml/g。4. 如权利要求3所述的一种5-氨基-1- (2-羟乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步骤⑴以肼基乙醇的用量计，水的用量为6~8ml/g。5. 如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步骤（2)氢氧化钠溶液的浓度为30wt%。6. 如权利要求1所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步骤⑵氢氧化钠与3,3_二甲氧基丙腈的摩尔比为1.1~1.2:1。7. 如权利要求1-6中任意一项所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法， 其特征是，所述步骤（3)中甲苯和甲醇的质量比为11 :1。8. 如权利要求1-6中任意一项所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法， 其特征是，所述步骤（3)盐酸的浓度为0. 5-3mol/L。9. 如权利要求1-6中任意一项所述的一种5-氨基-1-(2-羟乙基）吡唑的合成方法， 其特征是，所述步骤（3)的加热搅拌溶解为加热至45-60°C。
【专利摘要】本发明公开了一种5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑的合成方法。该方法为以水为溶剂，β-肼基乙醇和3，3-二甲氧基丙腈加热回流反应2～3小时；然后滴加氢氧化钠溶液继续回流反应；反应完毕后降温后加入盐酸调节pH至5～6；蒸干反应液，加入甲苯和甲醇的混合液加热搅拌溶解后，再降温析晶得到5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑。本发明的合成方法既避免了传统工艺中存在的脱羧反应，大大提高了收率，且工艺路短，操作简单，易于工业化生产。
【IPC分类】C07D231/38
【公开号】CN105294564
【申请号】CN201510902099
【发明人】赵孝杰, 刘远慧
【申请人】山东铂源药业有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年12月8日