一种制备孟鲁司特酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备孟鲁司特酸的方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 孟鲁司特酸或其药学上可接受的盐可阻断或抑制白细胞H帰的合成及其活性，目 前其市售的为钢盐。孟鲁司特酸或钢盐是由默克首先研发上市的用于治疗15及15岁W上 成人哮喘的预防和长期治疗，其化学结构式如式I所示：
[0003]
[0004] 目前关于该化合物的制备，主要有W下几种路线：
[0005] 欧洲专利EP480717中公开了如下路线：
[0007] 上述路线是使1-(琉甲基）环丙基己酸甲醋与甲礙醜中间体发生偶联反应得到甲 醋化合物，其中甲礙醜中间体的居基受四氨化喃的保护；水解甲醋化合物W得到相应的游 离酸，其直接转化为孟鲁司特钢盐。因上述方法需要上保护基、去保护基及柱层析分离等复 杂操作，W致终产物的总收率低，不适合工业化生产要求。
[0008] 欧洲专利EP737186中公开了如下路线：
[0010] 该路线是使用带有未保护的居基的甲礙醜化合物和1-(琉甲基）环丙基己酸发生 偶联反应，再将二环己胺加入到偶联反应中得到孟鲁司特酸的二环己胺盐，然后用化OH处 理得到孟鲁司特钢盐。由于该路线中使用了易自燃的正了基裡，且偶联反应中所使用的带 有未保护的居基的甲礙醜化合物难于制备，因此此路线也不适合工业化生产要求。
[0011] 中国专利化200880109004. 6公开了一种在碱性条件下、离子性液体基质中制备 孟鲁司特酸的方法，如下所示：
[0013] 该方法中所述的偶联反应在离子液存在下反应快速，本发明人通过多次试验均未 产生偶联产物。说明该方法可实施性较小，并且由于采用了极易吸水的离子液，使得反应的 操作非常困难，后处理也比较麻烦，另外，离子液体价格昂贵，因此，此方法也不适合工业化 生产。
【发明内容】
[0014] 针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备孟鲁司特酸的方法，W 满足孟鲁司特酸或其盐的工业化要求。
[0015] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0016] 一种制备孟鲁司特酸的方法，包括如下合成路线中的b反应或a反应~b反应：
[001引作为优选方案，所述a反应包括如下操作；将式IV化合物溶于有机溶剂A中，然后 在0~4(TC加入有机碱和滴加二苯氧基磯醜氯，再在室温下揽拌反应2~8小时，得到式 III化合物。
[0019] 作为进一步优选方案，所述的有机溶剂A选自二氯甲焼、甲苯、苯中的至少一种。
[0020] 作为进一步优选方案，所述的有机碱选自H己胺、二异丙基己胺、4-二甲氨基化 巧、咪哇、化巧中的一种。
[0021] 作为进一步优选方案，式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:1~1:3。
[0022] 作为优选方案，所述b反应包括如下操作；将式II化合物溶于有机溶剂B中，然后 在0~4(TC加入碱，于室温下揽拌0. 5~3小时，再加入式III化合物，于室温下揽拌反应 2~8小时，加水浑灭反应，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、干燥，得到式I化合物。
[002引作为进一步优选方案，所述的有机溶剂B选自二甲亚讽、N，N-二甲基甲醜胺、N-甲 基吗啡晰、甲苯、四氨巧喃中的至少一种。
[0024] 作为进一步优选方案，所述的碱选自氨化钢、氨氧化钢、氨氧化钟、叔了醇钟、叔了 醇钢、叔了醇裡、氨基钢、碳酸钟、碳酸钢、碳酸锥中的一种。
[00巧]作为进一步优选方案，式II化合物与所述碱的摩尔比为1:1~1:6。
[0026] 本发明中所涉及的式IV化合物是合成孟鲁司特酸的重要中间体，可W通过 EP0480717中公开的方法制备得到。
[0027] 本发明中所制备的孟鲁司特酸可通过传统的方法用氨氧化钢、甲醇钢或叔了醇钢 处理制得孟鲁司特钢盐。
[002引与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
[0029]①本发明避免了采用毒性较大的甲焼礙醜氯，可W实现低毒、高收率的获得孟鲁 司特酸及其盐；
[0030]②本发明避免了采用极易吸水的离子液，使得反应操作简单，适合规模化生产；
[0031] ⑨本发明避免了采用低温反应，对反应的操作要求不高，可W高收率、简单操作实 现制备高纯度孟鲁司特酸。
[0032] ④传统的制备孟鲁司特的方法，如中国专利申请公开文本CN1139429A中 采用的化合物；2-(2-(3做-(3-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯基）-3-甲礙醜 氧基丙基）苯基）-2-丙醇，其不稳定，非常容易消除；而本发明中采用的化合物： 2-(2-(3(巧-(3-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯基）-3-二苯氧基麟醜氧基丙基）苯 基）-2-丙醇在室温下非常稳定，所W本发明可W实现高收率的合成孟鲁司特酸。
[0033]总之，本发明能实现利用价廉易得的原料、低成本、高收率、简单操作制备孟鲁司 特酸及其盐，对实现低成本、规模化制备孟鲁司特酸及其盐具有重要意义和实用价值。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
[003引实施例1 ;式III化合物的制备
[0037]将式IV化合物巧Og, 0.Ilmol)溶于200血二氯甲焼中，加入H己胺 (13.Ig, 0. 13mol)，室温下滴加二苯氧基磯醜氯（32. 3g, 0. 12mol)，再于室温下揽拌2~8小 时，加入250mL饱和碳酸氨钢水溶液，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、真空干燥，即得式 III化合物68. 72g，摩尔收率为91. 2%，HPLC纯度为99. 8%。
[003引实施例2;式III化合物的制备
[0039] 将式IV化合物巧Og, 0. 1ImoU溶于200血甲苯中，加入4-二甲基氨基化巧 (26.Sg, 0. 22mol)，室温下滴加二苯氧基磯醜氯（32. 3g，0. 12mol)，再于室温下揽拌2~8小 时，加入250mL饱和碳酸氨钢水溶液，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、真空干燥，即得式 III化合物70. 3g，摩尔收率为92. 6%，HPLC纯度为99. 6%。
[0040] 实施例3 ;式I化合物的制备
[0041]
[0042]将式II化合物（12.4g，0.08mol)加入到270血二甲亚讽中，在20~25°C下 分批加入叔了醇钢（16.3g,0. 17mol)，室温下揽拌0.5~3小时，再加入式III化合物 (45g，0. 07mol)，然后于室温下揽拌反应2~8小时，加水浑灭反应，萃取，收集有机相，进行 减压浓缩、真空干燥，即得式I化合物37. 5g，摩尔收率为98. 3%，HPLC纯度为99. 4%。
[004引实施例4;式I化合物的制备
[0044]将式II化合物（12. 4g，0.OSmol)加入到250血四氨巧喃中，在0°C分批加入氨化 钢巧.52g，0. 24mol)，室温下揽拌0. 5~3小时，再加入式III化合物（45g，0. 07mol)，然后 于室温下揽拌反应2~8小时，加水浑灭反应，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、真空干燥， 即得式I化合物40. 47g，摩尔收率为98. 8%，HPLC纯度为99.3%。
[004引实施例5 ;孟鲁司特钢的制备
[0046] 将式I化合物（40g，0. 068mol)溶于200血甲醇中，加入2克活性炭，室温下揽拌 30min，过滤，室温并在惰性气体保护下向滤液中滴加氨氧化钢的甲醇溶液（2. 73g化OH溶 于95mL甲醇中），揽拌30min后，减压蒸去溶剂，残留物溶于IOOmL甲苯并揽拌15min，再次 减压蒸除溶剂，残留物溶于120mL甲苯中，然后缓慢滴加400mL正庚焼，滴加完毕后再揽拌 211，过滤，固体在80-851：下真空干燥1211，即得孟鲁司特钢38.2旨，摩尔收率为92%，册1(：纯 度为99. 3%。
[0047] 对比实施例；（中国专利CN101808998B中描述的方法）
[0048] 将14g漠代正了基-N-甲基化咯溶解于60血二甲基亚讽中，向其中加入 2. 7gl-(琉甲基）环丙基己酸，然后，于室温下向混合物中快速滴加叔了醇钟4.Og,接着 揽拌该混合物30分钟，向其中加入5g巧-(2-(3-S-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯 基）-3-二苯基磯酸醋-氧丙基）苯基）-2-丙醇]，揽拌该混合物，未产生式I化合物。
[0049] 最后有必要在此指出的是；W上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备孟鲁司特酸的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的b反应或a反应~ b反应：〇2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a反应包括如下操作：将式IV化合物 溶于有机溶剂A中，然后在0~40°C加入有机碱和滴加二苯氧基磷酰氯，再在室温下搅拌反 应2~8小时，得到式III化合物。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、甲苯、苯 中的至少一种。4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、 4_二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶中的一种。5. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:1~ 1:3。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述b反应包括如下操作：将式II化合物溶 于有机溶剂B中，然后在0~40°C加入碱，于室温下搅拌0. 5~3小时，再加入式III化合 物，于室温下搅拌反应2~8小时，加水淬灭反应，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、干燥， 得到式I化合物。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂B选自二甲亚砜、N，N-二 甲基甲酰胺、N-甲基吗啡啉、甲苯、四氢呋喃中的至少一种。8. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的碱选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、 叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氨基钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种。9. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：式II化合物与所述碱的摩尔比为1:1~ 1:6。
【专利摘要】本发明公开了一种制备孟鲁司特酸的方法，其包括如下合成路线中的b反应或a反应～b反应：本发明能实现利用价廉易得的原料、低成本、高收率、简单操作制备孟鲁司特酸及其盐，对实现低成本、规模化制备孟鲁司特酸及其盐具有重要意义和实用价值。
【IPC分类】C07D215/18
【公开号】CN105294556
【申请号】CN201410250475
【发明人】李金亮, 赵楠, 王子坤
【申请人】上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年6月6日