一种孟鲁司特的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种孟鲁司特的合成方法。
【背景技术】
[0002] 孟鲁司特钠 (Monte lukast Sodium)，化学名为：（ + )-1-[[[(lR)-1-[3_[( IE) _2_ (7_氣_2_卩奎琳基)-乙烯基]苯基]-3_[2_( 1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷 乙酸单钠盐，分子式:C35H35ClNNa〇3S，分子量:608.18，结构式为：
[0004] 孟鲁司特钠(商品名:顺尔宁）由美国默克公司研发，1998年2月首次在芬兰和墨西 哥上市，1999年获得中国国家食品药品监督管理局批准正式上市。该化合物是一种口服的 白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯受体，从而达到改善气道炎症， 有效控制哮喘症状，此外还适用于过敏性鼻炎的治疗。
[0005] 现有技术中关于孟鲁司特钠合成，多以化合物2-[2-[3-(R)-[3-[2_(7-氯-2-喹啉 基）乙烯基]苯基]-3-羟基]丙基苯基]-2-丙醇（以下简称喹啉二醇类化合物)为原料进行制 备。
[0006] 原研加拿大麦克氟罗斯特公司在CN1061407A中公开了该化合物的制备方法，它采 用喹啉二醇化合物在二异丙基乙基胺存在下与甲基磺酰氯反应，分离得到中间体2-[2-[3_ (R)-[3-[2-(7-氯_2_喹啉基）乙烯基]苯基]_3_甲基横酰氧基]丙基苯基]_2_丙醇（以下简 称甲磺酸酯化合物），然后与1_(巯基甲基)_环丙基乙酸甲酯反应后经水解、成盐得到孟鲁 司特钠，具体路线如反应方程式1所示。该方法中甲磺酸酯化合物的制备需要在_35°C左右 的低温下进行，该反应对生产设备要求较高，大大增加了生产成本。且该甲磺酸酯化合物需 于-18°C干燥条件下保存，其对水分和空气都不稳定。因此，该种方法进行大规模生产控制 的难度非常大。
[0007]
[0008] CN1139429A中公开了另一种合成孟鲁司特钠的方法，该方法是CN1061407A公开的 合成方法的改进方法，该方法首先在有机溶剂中将1-(巯基甲基)-环丙基乙酸与一种锂碱 反应生成1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子二锂，然后将二阴离子二锂子化合物与甲磺 酸酯化合物反应制备得到孟鲁司特，进一步成盐得到孟鲁司特钠。具体路线反应方程式2所 示。该法中使用的碱性丁基锂试剂危险且昂贵，而且反应混合物中存在的过量丁基锂导致 大量副产物，最终降低了产品纯度和产率。
[0010] 反应方程式2
[0011] PCT国际专利W02005/105751公开了一种制备孟鲁司特钠的方法，所述方法包括在 溶剂/助溶剂/碱的存在下将1-(巯基甲基)环丙基乙酸的甲酯与甲磺酸酯化合物反应，在多 种溶剂存在下制得孟鲁司特酸，并将所述酸转化成孟鲁司特钠，具体路线见反应方程式3。
[0013] 以上所述方法中，均涉及采用喹啉二醇化合物合成甲磺酸酯化合物，其制备过程 一般需在_30°C左右低温下进行，对设备要求较高，控制难度较大。且在整个合成中使用了 多种大量的有机溶剂，不利于环保。
【发明内容】
[0014] 针对上述问题，本发明提供了一种孟鲁司特的合成方法。该合成方法采用微反应 器进行反应且反应过程中采用同一种有机溶剂，工艺简单，反应条件温和，环境友好，所得 孟鲁司特的纯度达99.8%以上，适宜于工业化生产。
[0015] 本发明的具体反应方程式如下所示。
[0017] 本发明的技术方案是:一种孟鲁司特的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
[0018] (1)将1-(巯基甲基)-环丙基乙酸和碱加入有机溶剂中，控温10-30°C下搅拌反应 l-3h，得1_(巯基甲基)_环丙基乙酸二阴离子碱溶液（简称二阴离子碱溶液）；所述碱与1-(巯基甲基)_环丙基乙酸的摩尔比为1.5-2.5:1，优选2.05:1;
[0019] 将喹啉二醇类化合物和三乙胺溶于有机溶剂中得喹啉二醇溶液;所述三乙胺与喹 啉二醇类化合物的摩尔比为1.0-2.0:1，优选1.2:1;
[0020] 将对甲苯磺酰氯溶于有机溶剂中得对甲苯磺酰氯溶液；
[0021 ]所述喹啉二醇类化合物、1 _(巯基甲基)_环丙基乙酸和对甲苯磺酰氯的摩尔比1: 1.0-1.5:1.0-1.5，优选1:1.1:1.0;
[0022] (2)控制流速分别将喹啉二醇溶液和对甲苯磺酰氯溶液通入微反应器中，于温度 10-30°C下混合反应(反应1)10-20分钟，得对甲苯磺酸酯化合物溶液(如结构式II所示）；
[0023] (3)控制步骤(2)所得对甲苯磺酸酯化合物溶液流速与通入的1_(巯基甲基)_环丙 基乙酸二阴离子碱溶液在10-30°C下混合反应(反应2)20-40分钟，得孟鲁司特料液出微反 应器；
[0025] (4)将孟鲁司特料液滴入纯化水中，加有机溶剂萃取杂质；水相加酸调节pH5.0- 6.9(优选pH5.5-6.0)，然后搅拌析晶，过滤，干燥得孟鲁司特固体。
[0026] 本发明所用的微反应器包括三个控温单元(二阴离子碱溶液控温单元、喹啉二醇 溶液控温单元和对甲苯磺酰氯溶液控温单元）、反应1单元和反应2单元，其中对甲苯磺酰氯 溶液控温单元、喹啉二醇溶液控温单元均与反应1单元相连，反应1单元和二阴离子碱溶液 控温单元均与反应2单元相连。喹啉二醇溶液和对甲苯磺酰氯溶液先分别进入微反应器的 喹啉二醇溶液控温单元和对甲苯磺酰氯溶液控温单元，控温10-30°C，然后进入微反应器的 反应1单元混合反应10-20分钟(Tl = 10-20分钟）；然后再与进入微反应器的二阴离子碱溶 液控温单元控制温度为10-30°C的二阴离子溶液一起进入反应2单元，在反应2单元反应20-40分钟（T2 = 20-40分钟）后，出微反应器进行下一步操作。本发明的微反应器采用康宁（上 海)管理有限公司生产的康宁低流量微通道反应器LFR。
[0027] 所述步骤（1)中碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠等 中的一种或多种，优选氢氧化钠和甲醇钠。
[0028] 所述步骤（1)中三种溶液使用的有机溶剂是相同的。它可为二甲基甲酰胺、二甲基 亚砜、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种，优选为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0029] 所述步骤（1)中二阴离子碱溶液中有机溶剂与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸用量比 为l-6ml/g，优选2-3ml/g。所述喹啉二醇溶液中有机溶剂与喹啉二醇类化合物用量比为1-6ml/g，优选2-3ml/g。所述对甲苯磺酰氯溶液中有机溶剂与对甲苯磺酰氯的用量比为1-2ml/g〇
[0030] 所述步骤(2)中反应1的控制反应温度优选为10-15°C。所述步骤(2)中喹啉二醇溶 液进微反应器的流速为3-12ml/min，优选6ml/min。所述对甲苯磺酰氯溶液进微反应器的流 速为 l-3ml/min，优选 1 · 5ml/min〇
[0031] 所述步骤(3)中反应2的控制反应温度优选为20_25°C。所述二阴离子碱溶液进微 反应器的流速为l-3ml/min，优选2ml/min。所述对甲苯磺酸酯化合物溶液的流速为5-15ml/ min，优选 10ml/min〇
[0032] 所述步骤(4)中纯化水的用量为10_20ml/g(以喹啉二醇类化合物计），优选12ml/ g°
[0033]所述步骤(4)中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯 甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮中的一种，优选乙酸乙酯和 二氯甲烷。所述萃取用溶剂的单次用量为2-10ml/g(以喹啉二醇类化合物计），优选3-4ml/
[0034] 所述步骤(4)中的酸可以为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、亚硫酸氢钠等无 机酸和有机酸中的一种或多种，优选乙酸和酒石酸。
[0035]本发明的有益效果为：
[0036] 1、采用微反应器进行反应，可实现每个反应单元反应物料的充分混合和对反应的 精确控制，大大减少副反应的发生，从而获得高收率和高纯度产物，实现反应过程的连续性 和自动化，相比传统反应方式，具有时间短，安全易控，生产效率高等优点；
[0037] 2、反应过程中使用同一种溶剂，溶剂易于循环回收利用，环境友好；
[0038] 3、合成反应条件温和，没有低温反应，大大减少反应控制难度；
[0039] 4、本发明的合成方法中所用到的原料易得，操作简单，各步反应副产物少，收率高 U 93.0%)，所得产品纯度极好U 99.8%)，且各步反应产品易于分离提纯，适合工业化生 产。
【附图说明】
[0040] 图1为本发明微反应器的结构示意图。
【具体实施方式】
[0041] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于 此:本发明中所用喹啉二醇类化合物、1-(巯基甲基)-环丙基乙酸及其他试剂和溶剂均可直 接从市场上采购得到。
[0042] 实施例1
[0043] 如图1所示，本发明的微反应器包括三个控温单元(二阴离子碱溶液控温单元、喹 啉二醇溶液控温单元和对甲苯磺酰氯溶液控温单元）、反应1单元和反应2单元，其中对甲苯 磺酰氯控温单元、喹啉二醇溶液控温单元均与反应1单元相连，反应1单元和二阴离子碱溶 液控温单元均与反应2单元相连。
[0044] 喹啉二醇溶液和对甲苯磺酰氯溶液先分别进入微反应器的喹啉二醇溶液控温单 元和对甲苯磺酰氯溶液控温单元，控温10-30°C，然后进入微反应器的反应1单元混合反应 10-20分钟(Tl = 10-20分钟）；然后再与进入微反应器的二阴离子碱溶液控温单元控制温度 为10-30°C的二阴离子溶液一起进入反应2单元，在反应2单元反应20-40分钟(Τ2 = 20-40分 钟)后，出微反应器进行下一步操作。
[0045]实施例2孟鲁司特的制备
[0046] (1)