一种来司诺雷中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种式(I)所示来司诺雷中间体的制备方法。采用该方法可直接引入三氮唑官能团，反应收率高达96.30％，且避免了硫代光气等毒性试剂的使用。另外，本发明合成路线不需关环反应步骤，总共经过六步反应即可得到终产物，制备简便，成本较低，适于工业化生产。
【专利说明】
一种来司诺雷中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种来司诺雷中间体的制备方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 来司诺雷（lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研发的一种新型治 疗痛风药物，化学名为2-〔（5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-纽-1，2,4-三唑-3-基)硫代〕乙酸， 通过抑制尿酸盐转运蛋白1 (uric acid salt transport protein 1，URAT1)，促进尿酸排 泄而降低尿酸水平。临床研究显示，lesinurad能剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，可 有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。该药的开发前景良好，其合成工艺的研 究也引起了广泛关注。
[0003] 目前，三氮唑官能团的构建仍然是制备来司诺雷的关键点及技术难点。现有的合 成路线中，多使用毒性较大的硫代光气，降低了操作的安全性，从产品安全性及生产安全性 角度考虑不利于工业化生产（王慧敏等.lesinurad的合成研究进展[J].国际药学研究杂 志，2016，43 (2): 280~284)。比如，原研公司报道的制备方法为：
[0004；
[0005] 该方法将原料4-环丙基萘-1-胺(2)与硫光气反应后生成1-环丙基-4-异硫氰基萘 (3)，化合物(3)再与氨基胍反应关环后得到含有三氮唑官能团的关键中间体(4)。该工艺路 线收率低，由化合物(3)制备化合物(4)的步骤收率仅为49.0 %。
[0006] Gunic等提供了另一种引入三氮唑官能团的方法，以化合物(2)为起始物料，使用 甲酰肼替代了原研公司报道路线中的氨基胍，将制备三氮唑中间体（10)的收率提高至 95.0%。合成路线如下：
[0007]
[0008] 然而，上述方法仍不可避免地要用到硫代光气，且需经过关环反应，反应步骤较 多。
[0009] 为解决上述问题，亟需提供一种对操作人员更为友好、反应步骤少且收率较高的 来司诺雷中间体的合成方法。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种来司诺雷中间体的制备方法，以解决现有合成路线中 需要使用硫代光气等毒性试剂、反应步骤较多的问题。
[0011] 本发明提供了一种式(I)所示来司诺雷中间体的制备方法，
[0012]
[0013] 包括如下所示步骤:4_溴萘酚与3-巯基-1，2，4_三氮唑在碱和有机溶剂存在下反 应，得中间体(1):
[0014]
[0015] 进一步的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、P比啶 中的一种或几种，优选为氢氧化钠或三乙胺。
[0016] 进一步的，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、DMF、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种，优 选为乙醇。
[0017] 进一步的，反应温度为0~80°C，优选为20~30°C，进一步优选为30°C。
[0018] 进一步的，4-溴萘酚、3-巯基-1，2，4-三氮唑与碱的摩尔比为1:0.9~1.5:0.9~ 2.0,优选为1:1:1。
[0019] 本发明提供了一种式(III)所示来司诺雷中间体的制备方法，
[0020]
12 包括如下步骤： 2 a、根据权利要求1~5任意一项所述的方法，制备得到中间体(1);
[0023] b、如下所示，中间体(1)与卤化氢或酰氯在有机溶剂中反应，得中间体(II):
[0024]
[0025] c、如下所示，中间体(II)与环丙基卤化镁在有机溶剂中反应，得中间体(III):
[0026]
b
[0027] 进一步的，b步骤中X为Cl、Br。
[0028] 进一步的，b步骤所述的酰氯为对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、对氯苯磺酰氯、氯化亚 砜中的一种或几种，优选为氯化亚砜。
[0029] 进一步的，b步骤所述的有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选为DMF。
[0030] 进一步的，b步骤反应温度为0~50°C，优选为25°C。
[0031]进一步的，b步骤中间体(1)与卤化氢或酰氯的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.5。
[0032]进一步的，c步骤所述的环丙基卤化镁为环丙基溴化镁。
[0033]进一步的，c步骤所述的有机溶剂为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、甲醇，优选为 四氢呋喃。
[0034] 进一步的，c步骤反应温度为0~80°C，优选为20°C。
[0035]进一步的，c步骤中间体（II)与环丙基卤化镁的摩尔比为1:1.1~2.0，优选为1: 1.5〇
[0036] 本发明提供了一种结构如下所示的化合物(I)或其盐：
[0037]
本发明提供了一种式(VI)所示来司诺雷的制备方法，
[0039]
[0040] 包括如下步骤：
[0041 ] a、根据上述方法制备得到中间体(III);
[0042] b、如下所示，中间体(III)与卤乙酸烷基酯在碱和有机溶剂存在下反应，得中间体
(IV)：
[0043；
[0044] c、如下所示，中间体(IV)与溴源在碱和有机溶剂存在下反应，得中间体(V):
[0045]
[0046] d、如下所示，中间体(V)与溴源在有机溶剂中反应，得来司诺雷(VI):
[0047]
[0048] 其中，X为Cl、Br或I，优选为Br; R为C1~C6烷基或苯基，优选为甲基。
[0049]进一步的，b步骤所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙 胺、吡啶中的一种或几种，优选为碳酸钾。
[0050] 进一步的，b步骤所述的有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选为DMF。
[0051 ] 进一步的，b步骤反应温度为0~50°C，优选为25°C。
[0052] 进一步的，b步骤中间体（III)、卤乙酸烷基酯与碱的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~ 1.5,优选为1:1:1。
[0053] 进一步的，c步骤所述的溴源为NBS或溴素，优选为NBS。
[0054]进一步的，c步骤所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙 胺、吡啶中的一种或几种，优选为氢氧化钠。
[0055]进一步的，c步骤所述的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷中的一种或几 种，优选为DMF。
[0056] 进一步的，c步骤反应温度为10~60°C，优选为25°C。
[0057]进一步的，c步骤中间体(IV)、溴源与碱的摩尔比为1:1~2:1~2,优选为1:1: 1。 [0058]本发明提供了一种来司诺雷中间体的制备方法。采用该方法可直接引入三氮唑官 能团，反应收率高达96.30%，且避免了硫代光气等毒性试剂的使用。另外，本发明合成路线 不需关环反应步骤，总共经过六步反应即可得到终产物，制备简便，成本较低，适于工业化 生产。
[0059]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0060] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0061] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0062] 实施例1本发明来司诺雷合成路线
[0063]
[0064] 步骤一：
[0065] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇50ml，4-溴萘酚2.23g，室温搅 拌，加入3-巯基-1，2，4-三氮唑1.01 g至搅拌溶清，控制30 °C加入氢氧化钠0.4g，维持搅拌3 小时，浓缩除去乙醇，加入25ml纯化水与25ml二氯甲烷提取分液，有机层浓缩除去二氯甲 烷，残留物加入25ml丙酮，搅拌析晶，得到2.34g产品，即中间体(1)，收率96.30%。
[0066]步骤二：
[0067] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，中间体（I)2.43g，滴 加3滴DMF，缓慢加入氯化亚砜1.8g;加毕升温至回流，维持回流4小时，后浓缩除去二氯甲 烷，得到产品2.31 g，即中间体(II)，收率88.24%。
[0068] 步骤三：
[0069] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入四氢呋喃50ml，中间体（11)2.62g， 加入0.5mol/L环丙基溴化镁/THF溶液30ml;加毕，搅拌2小时，加入饱和氯化铵淬灭，过滤， 滤液浓缩除去THF，后加入二氯甲烷25ml提取2次，合并后浓缩除去二氯甲烷，得到产品 2.4g，即中间体（III)，收率89.89%。
[0070] 步骤四：
[0071] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体（III)2.67g，室温 搅拌，加入碳酸钾1.45g，控制25 °C以下滴加1.61 g溴乙酸甲酯，维持搅拌3小时；加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入50ml甲醇重结晶，过 滤，干燥，得到产品3.22g，即中间体(IV)，收率99.5%。
[0072] 步骤五：
[0073] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体（IV)3.39g，室温搅 拌，加入氢氧化钠〇. 42g，控制25°C以下分批加入1.87g NBS，加毕维持搅拌3小时;加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入25ml乙酸乙酯/50ml 正己烷重结晶，过滤，干燥，得到产品3.55g，即中间体(V)，收率84.93%。
[0074] 步骤六：
[0075] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇25ml，中间体(V)4.18g，室温搅 拌，加入氢氧化钠/水= 〇.42g/20ml，加毕，升温至50°C搅拌2小时。反应完毕，浓缩除去溶 剂，加入95 %乙醇重结晶，过滤，干燥，得到来司诺雷(VI)4.00g，收率94.12 %。所得产物谱 图与文献报道一致。
[0076]实施例2本发明来司诺雷合成方法 [0077]步骤一：
[0078] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇50ml，4-溴萘酚2.23g，室温搅 拌，加入3-巯基-1，2，4_三氮唑1. Olg至搅拌溶清，控制30°C加入三乙胺0.4g，维持搅拌3小 时，浓缩除去乙醇，加入25ml纯化水与25ml二氯甲烷提取分液，有机层浓缩除去二氯甲烷， 残留物加入25ml丙酮，搅拌析晶，得到2.30g产品，即中间体(1)，收率94.65%。
[0079]步骤二：
[0080] 在配有搅拌子、温度计的l〇〇ml三口瓶中，加入二氯甲烷50ml，中间体（I)2.43g，滴 加3滴DMF，缓慢加入氯化亚砜1.8g;加毕升温至回流，维持回流4小时，后浓缩除去二氯甲 烷，得到产品2.31 g，即中间体(II)，收率88.24%。
[0081] 步骤三：
[0082] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入四氢呋喃50ml，中间体（11)2.62g， 加入0.5mol/L环丙基溴化镁/THF溶液30ml;加毕，搅拌2小时，加入饱和氯化铵淬灭，过滤， 滤液浓缩除去THF，后加入二氯甲烷25ml提取2次，合并后浓缩除去二氯甲烷，得到产品 2.4g，即中间体（III)，收率89.89%。
[0083] 步骤四：
[0084] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体（III)2.67g，室温 搅拌，加入碳酸钾1.45g，控制25 °C以下滴加1.61 g溴乙酸甲酯，维持搅拌3小时；加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入50ml甲醇重结晶，过 滤，干燥，得到产品3.22g，即中间体(IV)，收率99.5%。
[0085] 步骤五：
[0086] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入DMF25ml，中间体（IV)3.39g，室温搅 拌，加入氢氧化钠〇. 42g，控制25°C以下分批加入1.87g NBS，加毕维持搅拌3小时;加入50ml 水，再用乙酸乙酯50ml x3提取，合并有机相，浓缩除去乙酸乙酯，加入25ml乙酸乙酯/50ml 正己烷重结晶，过滤，干燥，得到产品3.55g，即中间体(V)，收率84.93%。
[0087] 步骤六：
[0088] 在配有搅拌子、温度计的100ml三口瓶中，加入乙醇25ml，中间体(V)4.18g，室温搅 拌，加入氢氧化钠/水= 〇.42g/20ml，加毕，升温至50°C搅拌2小时。反应完毕，浓缩除去溶 剂，加入95 %乙醇重结晶，过滤，干燥，得到来司诺雷(VI)4.00g，收率94.12 %。所得产物谱 图与文献报道一致。
【主权项】
1. 一种式(I)所示来司诺雷中间体的制备方法，其特征是:包括如下所示步骤:4-漠糞酪与3-琉基-1，2，4-=氮挫在碱和有机溶剂存在 下反应，得中间体2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述的碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钟、 碳酸钢、=乙胺、二乙胺、化晚中的一种或几种，优选为氨氧化钢或=乙胺。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、DMF、乙酸乙 醋、丙酬中的一种或几种，优选为乙醇。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是:反应溫度为O~80°C，优选为20~30°C，进 一步优选为30°C。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是:4-漠糞酪、3-琉基-1,2,4-=氮挫与碱的摩 尔比为1:0.9~1.5:0.9~2.0,优选为1:1:1。6. -种式（III)所示来司诺雷中间化的制备方巧. 其特征是:包括如下步骤：a、 根据权利要求1~5任意一项所述的方法，制备得到中间体(1); b、 如下所示，中间体(1)与面化氨或酷氯在有机溶剂中反应，得中间体(II): c、如下所示，体(III):7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:b步骤中X为Cl、化。8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:b步骤所述的酷氯为对甲苯横酷氯、甲烧横 酷氯、对氯苯横酷氯、氯化亚讽中的一种或几种，优选为氯化亚讽。9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:b步骤所述的有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇中 的一种或几种，优选为DMF。10. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:b步骤反应溫度为O~50°C，优选为25°C。11. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:b步骤中间体（I)与面化氨或酷氯的摩尔 比为1:1~2,优选为1:1.5。12. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:C步骤所述的环丙基面化儀为环丙基漠化 儀。13. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是：C步骤所述的有机溶剂为四氨巧喃、DMF、 二氯甲烧、乙醇、甲醇，优选为四氨巧喃。14. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:C步骤反应溫度为0~80°C，优选为20°C。15. 如权利要求6所述的制备方法，其特征是:C步骤中间体(II)与环丙基面化儀的摩尔 比为1:1.1~2.0,优选为1:1.5。16. -种结构如下所示的化合物（I)或其盐：
【文档编号】C07D249/12GK105906576SQ201610411451
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】雷朗, 李善伟, 熊波
【申请人】成都百裕制药股份有限公司