用于制备双草醚钠及其中间体的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及制备双草醚钠及其中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 双草醚钠
[0003] 国际理论与应用化学联合会（IUPAC)命名：2,6-双（4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氧 基）苯甲酸钠
[0004] 结构：
[0005]
[0006] 化学式=C19H17N4NaO8
[0007] 分子量：452. 4
[0008] 物理状态：白色粉末
[0009] 熔点：223-224°C
[0010] 水溶性：25°C时为 73. 3g/l
[0011] 作用模式：选择性的、内吸作用芽后除草剂，茎叶和根吸收。
[0012] 双草醚钠是内吸性除草剂，穿透植物组织并通过干扰植物生长必需的酶乙酰乳酸 合酶（ALS)的产生而起作用。其用于控制野草、莎草和阔叶杂草，特别是在直播水稻中的稗 类。其也用于抑制非农作物情况下的杂草生长。
[0013] 双草醚钠通过微生物降解，并具有42-115天的半寿期（活性成分降解至一半所 耗费的时间）。双草醚钠的初级降解产物为2-(4,6二甲氧基嘧啶-2-基）氧基-6-(4-羟 基-6-甲氧嘧啶基-2-基）苯甲酸钠。双草醚钠不与土壤结合，而是适度持续的缓慢渗透 土壤。实验表明，双草醚钠的水性制剂对鱼类和无脊椎动物无毒。双草醚钠对鸟类和哺乳 动物也无毒。
[0014] 为了合成双草醚钠，中间体之一为4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶
[0015]
[0016] 4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶
[0017] 部分现有技术文献已经公开了 4,6_二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶的合成方 法。例如W02000046212公开了 4,6_二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶。该方法涉及将 2-甲硫基巴比妥酸混合于二甲苯、三苯基氧膦和四丁基氯化铵中，然后加热并通入光气直 至加合物的反应结束。在后续阶段中，从反应物中除去光气，然后用水提取有机相并与甲醇 钠于50°C反应，形成4,6_二甲氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶。进一步的，加入5mol%钨酸 钠和5mol %四丁基氯化铵至反应混合物中，于85°C与2摩尔当量的过氧化氢混合。
[0018] TO2002008207公开了用于制备4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰基）-1，3-嘧啶的方法， 其通过在惰性有机溶剂中将4,6-二氯-2-(甲硫基）-1，3-嘧啶与碱金属甲醇盐反应，由此 得到的4,6-二甲氧基-2-(甲硫基）-1，3-嘧啶转化为水性-酸性介质，随后氧化该化合物 催化剂为三辛基甲基氯化铵，其中氧化后为纯化步骤，该步骤中用水性碱将水性-酸性反 应混合物调整至pH为5-8并在存在或不存在有机溶剂的条件下进行搅拌。
[0019] CN 101747283公开了用于制备4,6_二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧啶的方法，涉及 4,6_二羟基-2-(甲硫基）嘧啶的氯化，以得到4,6_二氯-2-(甲硫基）嘧啶，其甲氧基化 之后得到4,6_二甲氧基-2-(甲硫基）嘧啶，然后进行氧化。CN 101747283中公开的方法 在甲氧基化反应中特别采用了三氟甲烷磺酸盐、季铵盐或有机碱催化剂。催化剂选自三氟 甲烷磺酸铜、三氟甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸锡、甲基三辛基氯化铵、叔胺氯化物和三乙胺。
[0020] 用于合成双草醚的另一中间物为雷琐酸，也称为2,6_二羟基苯甲酸。2,6_二羟基 苯甲酸的合成方法已经在各种现有技术文献中公开，例如：
[0021] GB 9165481963公开了 2,6_二羟基苯甲酸的合成，其通过于130°C、在化学式为 RCON(R1)i^溶剂的存在下，羧化雷琐酚的无水单钾盐，其中R为氢或低级烷基，且R 1为具 有1至4个碳原子的低级烷基。Ν，Ν' -二甲基甲酰胺和Ν，Ν' -二乙基甲酰胺为优选的溶 剂。可通过将雷琐酚和碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，在原位形成雷琐酚的碱金 属盐。2,6_二羟基苯甲酸的分离受到盐酸酸化及随后的分离结晶的影响。
[0022] US 5304677公开了 2,6_二羟基苯甲酸的合成，其通过将雷琐酚溶解于合适的溶 剂中，然后在碱性化合物的存在下，将二氧化碳吹入溶液中，直至二氧化碳停止吸收。醇类、 烷氧基醇类、二甲基甲酰胺、水及其混合物可用作溶剂。碱性化合物可以是碳酸钾、氢氧化 钾或碳酸钠，并且以大约与雷琐酚等摩尔的量使用。反应可在温度为100至200°C、大气压 下或二氧化碳气压为30kg/cm2下进行。该专利还公开了 2,4_二羟基苯甲酸的分解，通过 具有有机或无机酸的基础水溶液，反应混合物被酸化至PH为5至7,混合物被从90°C加热 至水性溶液的沸腾温度。完成分解反应后，向混合物加入硫酸至PH达到3,然后滤去不溶性 物质。进一步加入硫酸至滤液，直至PH值达到1，然后于5°C过滤，最终分离2,6-二羟基苯 甲酸。
[0023] 然而，现有技术中用于制备双草醚钠、4,6-二取代-2-烷基磺酰基嘧啶和2,6-二 羟基苯甲酸的方法仍存在一些缺陷，例如存在杂质含量高、产率低、反应速率慢以及成本效 益低等。因此，需要简单的、经济的和高产率的用于制备这些化合物的方法。
[0024] 发明目的
[0025] 本发明的一些目的如下所述，为实现这些目的至少提供一个实施例：
[0026] 本发明的一个目的是提供一种简单的、高产率的用于制备双草醚钠的方法。
[0027] 本发明的另一个目的是提供一种节省时间的用于制备双草醚钠的方法。
[0028] 本发明的另一个目的是提供一种用于制备双草醚钠的方法，其采用弱碱使方法经 济。
[0029] 本发明的另一个目的是提供一种用于制备双草醚钠的方法，其不使用强酸。
[0030] 本发明的另一个目的是提供一种用于制备4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶 的方法。
[0031] 本发明的再一个目的是提供一种简单的、成本高效的用于制备4，6 -二烷氧 基-2-(烷基磺酰基）嘧啶的方法。
[0032] 本发明的再一个目的是提供一种高产率的用于制备4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰 基）嘧啶的方法。
[0033] 本发明的另一个目的为提供一种高纯度的用于制备4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰 基）嘧啶的方法。
[0034] 本发明的另一个目的是提供一种用于制备2,6_二羟基苯甲酸的方法。
[0035] 本发明的另一个目的是提供一种高产率的用于制备2,6-二羟基苯甲酸的方法。
[0036] 本发明的再一个目的是提供一种环保的用于制备2,6_二羟基苯甲酸的方法。
[0037] 本发明的再一个目的是提供一种经济的用于制备2,6_二羟基苯甲酸的方法。
[0038] 当结合附图阅读以下详细描述时，本发明的其他目的和优点将更为明显，这些附 图并不旨在限制本发明的保护范围。
【发明内容】
[0039] 根据本发明提供的一种用于制备双草醚钠的方法；所述方法包括在20至80°C的 温度，在至少一种碱和至少一种溶剂存在下，将2,6-二羟基苯甲酸和2-(烷基磺酰基）-4， 6-二烷氧基嘧啶进行缩合。
[0040] 通常，所述碱选自氢化钠、氰化钾、氢化锂和氢化钙。
[0041] 通常，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮、环丁砜、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。
[0042] 通常，2-(烷基磺酰基）-4,6-二烷氧基嘧啶为2-(甲磺酰基）-4,6-二甲氧基嘧 啶。
[0043] 另一方面，本发明提供了一种用于制备4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶的 方法，所述方法包括以下步骤：
[0044] 1)将丙二酸二烷基酯和硫脲在醇钠和醇的存在下反应，得到硫代巴比妥酸的钠 盐；
[0045] 2)用氯代烷将所述硫代巴比妥酸的钠盐烷基化，得到2-烷基硫基_4,6_二羟基嘧 啶；
[0046] 3)用三氯氧化磷（POCl3)对所述2-烷基硫基-4,6-二羟基嘧啶进行氯化，得到 2-烷基硫基-4,6-二氯嘧啶；
[0047] 4)用醇钠对所述2-烷基硫基-4,6-二氯嘧啶进行烷氧基化，得到4,6-二烷氧 基-2-(烷基硫基）嘧啶；和
[0048] 5)在过氧化氢、乙酸和催化剂存在下，将所述4,6-二烷氧基-2-(烷基硫基）嘧啶 氧化，得到4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶。
[0049] 通常，其中丙二酸二烷基酯选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯和 丙二酸二正丁酯，优选地，丙二酸二烷基酯为丙二酸二甲酯。
[0050] 通常，醇钠为甲醇钠。
[0051] 通常，氯代烷为氯甲烷。
[0052] 通常，2-烷基硫基-4,6-二羟基嘧啶为2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶。
[0053] 通常，2-烷基硫基-4,6- 二氣啼陡为2-甲硫基-4,6- 二氣啼陡。
[0054] 通常，4,6-二烷氧基-2-(烷基硫基）嘧啶为4,6-二甲氧基-2-(甲硫基）嘧啶。
[0055] 通常，4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶为4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧 啶。
[0056] 通常，所述醇