一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质IN-[[3-(5-甲 基-3-苯基_4_异恶挫基）苯基]横醜基]丙醜胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除 了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致 周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合 成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼 痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
[0003] 帕瑞昔布钠化学名为：N-[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基] 丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治 疗，具有理想的水溶性理化性质。
[0004] 杂质IN-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶挫基）苯基]磺酰基]丙酰胺为帕瑞昔 布钠合成过程中磺化发生在间位时产生的异构体进一步胺化、丙酰化而来，可能残留到帕 瑞昔布钠终产品中，影响产品质量，其结构式如（I)所示。经检索，尚未有关于该杂质合 成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法用于杂质标准品的制备具有 重要的现实意义。
【主权项】
1. 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述杂质为N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶挫 基）苯基]磺酰基]丙酰胺，其特征在于，合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
51. 磺化反应：反应瓶中加入氯磺酸、氯化锌和5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑，控制反应 温度为50?70 °C，反应1. 5?2. 5h，生成N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基] 磺酰氯；
52. 胺化反应：反应瓶中加入用二氯甲烷溶解的N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基） 苯基]磺酰氯、氨水，反应3?5h，生成N-[3_(5-甲基-3-苯基-4-异恶挫基）苯基]磺酰 胺；
53. 丙酰化反应：将N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰胺、三乙胺、 丙酸酐、DMAP及二氯甲烷加入到反应瓶中，反应50?70min，生成N-[ [3-(5-甲基-3-苯 基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基]丙酰胺。
2. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，所述5-甲 基-3, 4-二苯基异恶唑、氯化锌与氯磺酸的重量比为1:0. 5?1:1?5。
3. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，所述 N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰氯与氨水的重量比为1:40?70。
4. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，所述 N-[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰胺、三乙胺、丙酸酐和DMAP的重量比为 1:3 ?6:3 ?6:0. 1 ?0. 4。
【专利摘要】本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质？N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺的合成方法，属于化学制药技术领域，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、胺化反应和丙酰化反应得到帕瑞昔布钠杂质，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率85%±5%，HPLC纯度≥98%。
【IPC分类】C07D261-08
【公开号】CN104557756
【申请号】CN201510003035
【发明人】蒋明勇, 刘芍利, 叶丁, 林蓉莹
【申请人】成都克莱蒙医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月4日