一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用药物，尤其涉及一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 帕瑞昔布钠，作为是一种环氧合酶-2 (C0X-2)特异性抑制剂，其化学名称为 N_[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，可用于手术后疼痛的 短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。
[0003] 帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质一伐 地昔布。帕瑞昔布单次给药后，在临床剂量范围内，以血药浓度-时间曲线下面积（AUC)以 及峰浓度（Cmax)两项指标代表的伐地昔布的暴露水平近似线性表达。帕瑞昔布1天给药2 次，静注剂量不超过50mg及肌注剂量不超过20mg的情况下，其AUC与Cmax之间呈现线性 关系，在4天内可达到伐地昔布的稳态血药浓度。
[0004] 注射用帕瑞昔布钠，其主要成分为帕瑞昔布钠，是帕瑞昔布钠与其他辅料经过配 制及冻干处理后得到的一种白色或类白色冻干块状物。具体的应用过程为，对采用无菌技 术配制的帕瑞昔布冻干粉（即帕瑞昔布钠）进行如下操作：去除塑料启扣盖，暴露注帕瑞 昔布玻璃瓶橡胶瓶塞的中央部分；用无菌注射器及针头吸取适用溶剂（20mg帕瑞昔布钠用 Iml溶剂配制，40mg帕瑞昔布钠用2ml溶剂配制）；然后将针头插进橡胶瓶塞中央向瓶内注 入溶剂；轻轻旋转瓶体使粉末完全溶解并在使用前仔细检查配制成的溶液；将瓶内全部药 液抽出供单次给药。
[0005] 需要注意的是，配制后，帕瑞昔布钠溶液应在使用前进行目测，确定溶液是否有不 溶性微粒或发生变色，若观察到溶液发生变色，出现絮状物或不溶性微粒，则不得使用。已 经证实在25°C条件下，配制后药液的物理、化学稳定性可保持24小时，从微生物学角度，无 菌配制的溶液应立即使用，使用者必须在使用前控制其贮藏时间与条件。
[0006]目前，为临床提供一种注射用帕瑞昔布钠，以解决现有技术中经常出现的药物在 存放过程中出现不稳定，或在配制过程中出现变色、浑浊、沉淀等的问题，是本领域迫切需 要的。
【发明内容】
[0007] 为了解决上述弊端，本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠，从其制备方法的角度 进行研究，最终获得了一种稳定性高、配制过程出现问题少的注射用帕瑞昔布钠。
[0008] 具体地，本发明的第一方面的主题是一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，按照 2000ml的处方量计，其特征在于，包括：
[0009] (1)在80%处方量的注射用水中，加入2. 84g磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解；
[0010] (2)继续加入以帕瑞昔布计为40g的帕瑞昔布钠，搅拌至完全溶解；
[0011] (3)继续加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8. 0-9. 0 ;
[0012] (4)处理、检测并分装，得到中间产品；
[0013] (5)冻干处理：将所述中间产品30分钟从室温均匀降温至-20°C，90-150分钟继 续均匀降温至-30°C，20分钟继续均匀降温至-45°C并保持120分钟；然后120分钟均匀升 温至〇°C并保持300-540分钟，同时控制真空度为0. 3-0. 8mbar ;120分钟均匀升温至40°C 并保持180-300分钟，同时控制真空度为0. 3-0. 8mbar ;
[0014] (6)压塞、出箱并乳盖，得到所述注射用帕瑞昔布钠。
[0015] 在本发明的一个优选实施例中，所述（4)中，所述分装可以以任意需要的规格进 行，优选以帕瑞昔布计为20mg或40mg的规格进行。
[0016] 所述（3)中，溶液pH值为8. 0-8. 6。
[0017] 所述（5)中，真空度优选为0. 4mbar。
[0018] 第二方面，本发明的主题是一种上述所述制备方法得到的注射用帕瑞昔布钠。
[0019] 本发明所述冻干处理过程涉及多个阶段，这样对于最终产品的结晶形态和粒径大 小等均是趋向有利的方面，最终使其澄清度及配制过程中的澄清度达到最优效果，进一步 地，针对其它步骤，也进行了改进，最终使得产品具有一个更加优化的使用效果。
【附图说明】
[0020] 图1为验证试验2的两种加料方式示意图；
[0021] 图2为原研市售品的晶型测试结果；
[0022] 图3为本发明的冻干样品的晶型测试结果；
[0023] 图4为现有技术的最终产品的晶型测试结果。
【具体实施方式】
[0024] 本发明的技术方案，即一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，按照2000ml的处方量 计，其特征在于，包括：
[0025] (1)在80%处方量的注射用水中，加入2. 84g磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解；
[0026] (2)继续加入以帕瑞昔布计为40g的帕瑞昔布钠，搅拌至完全溶解；
[0027] (3)继续加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8. 0-9. 0 ;
[0028] (4)处理、检测并分装，得到中间产品；
[0029] (5)冻干处理：将所述中间产品30分钟从室温均匀降温至-20°C，90-150分钟继 续均匀降温至-30°C，20分钟继续均匀降温至-45°C并保持120分钟；然后120分钟均匀升 温至〇°C并保持300-540分钟，同时控制真空度为0. 3-0. 8mbar ;120分钟均匀升温至40°C 并保持180-300分钟，同时控制真空度为0. 3-0. 8mbar ;
[0030] (6)压塞、出箱并乳盖，得到所述注射用帕瑞昔布钠；
[0031] 在本发明的一个优选实施例中，所述分装可以以任意需要的规格进行，优选以帕 瑞昔布计为20mg或40mg的规格进行；所述（3)中，溶液pH值为8. 0-8. 6 ;所述（5)中，真 空度优选为〇. 4mbar ;
[0032] -种上述所述制备方法得到的注射用帕瑞昔布钠。
[0033] 上述技术方案是在试验验证的基础上得到的，最终其所达到的有益效果也是可以 通过试验来进行验证和说明的。
[0034] 验证试验1
[0035] 实验步骤及数据分析如下：
[0036] 称取帕瑞昔布钠原料（5313120003)于水溶液中，每隔5分钟强烈振摇30秒，观察 溶解情况，至溶液饱和，调节溶液的PH值至相应的范围内，并进行含量测定。结果见下表：
[0038] 可见，帕瑞昔布钠原料在偏酸或偏碱的水溶液中，原料的溶解度均有所下降。在酸 性条件下溶解度明显下降。
[0039] 验证试验2
[0040] 由验证试验1可知，帕瑞昔布钠水溶液随着pH值的降低，溶解性降低，注射用水的 pH值在5. 0~7. 0,帕瑞昔布钠的水溶液的pH值在7. 5~8. 5、磷酸氢二钠水溶液的pH值 在8. 5~9. 5之间。考察不同的加入原辅料的顺序，进行主要检测指标考察。
[0041] 因帕瑞昔布钠在不同pH值水溶液中，溶解性差异比较大，帕瑞昔布钠直接在水中 溶解性比较小，在略偏碱的缓冲液中溶解性较好。因此，按照图1所示的两种方式进行添 加，其结果见下表：
[0043] 结论：由以上检测结果可知，不同的加料顺序，先加入磷酸氢二钠可增加帕瑞昔布 的溶解性，且澄清度较好。
[0044] 验证试验3
[0045] 原研市售品晶型测试结果如图2,其为无定型；
[0046] 本发明提供的冻干处理，即用30分钟从室温降至-20 °C，90~150分钟降 至-30 °C，20分钟降至-45 °C保持120分钟；120分钟升温至0 °C保持300~540分钟，同时控 制真空度为0. 4mbar ; 120分钟升温至40°C保持180~300分钟，同时控制真空度为0. 4mbar 之后，冻干样品晶型测试结果如图3,其为无定型；
[0047] 现有技术中预冻采用一步快速降温后的冻干样品晶型检测，其中冻干处理为，用 10分钟从室温降至-45 °C保持120分钟；120分钟升温至(TC保持300~540分钟，同时控制 真空度为〇. 4mbar ;120分钟升温至40°C保持180~300分钟，同时控制真空度为0. 4mbar， 最终产品的晶型测试结果如图4,有以下数据可得，其为有晶型，与原研不一致：
[0048] Peak Search Report(6Peaks, Max P/N = 2. I)
[0049] [F327. raw] sam-4
[0050] PEAK:25-pts/Parabolic Filter, Threshold = 5.0,Cutoff = 3. 0 %，BG = 5/0. 5,
[0051] Peak-Top = Summit
[0053] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和 替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和 修改，都应涵盖在本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，按照2000ml的处方量计，其特征在于，包括： (1) 在80%处方量的注射用水中，加入2. 84g磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解； (2) 继续加入以帕瑞昔布计为40g的帕瑞昔布钠，搅拌至完全溶解； (3) 继续加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8. 0-9. 0 ; (4) 处理、检测并分装，得到中间产品； (5) 冻干处理：将所述中间产品30分钟从室温均匀降温至-20°C，90-150分钟继续均 匀降温至-30°C，20分钟继续均匀降温至-45°C并保持120分钟；然后120分钟均匀升温至 〇°C并保持300-540分钟，同时控制真空度为0. 3-0. 8mbar ;120分钟均匀升温至40°C并保 持180-300分钟，同时控制真空度为0. 3-0. 8mbar ; (6) 压塞、出箱并乳盖，得到所述注射用帕瑞昔布钠。2. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述（3)中，溶液pH值为8.0-8.6。3. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述（4)中，所述分装可以以任意需要 的规格进行。4. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述（4)中，所述分装以帕瑞昔布计为 20mg或40mg的规格进行。5. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述（5)中，真空度为0. 4mbar。6. -种如权利要求1-5任意一项所述制备方法得到的注射用帕瑞昔布钠。
【专利摘要】本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，包括：(1)在注射用水中，加入磷酸氢二钠；(2)加入帕瑞昔布钠；(3)加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8.0-9.0；(4)处理、检测并分装；(5)冻干处理：30分钟从室温均匀降温至-20℃，90-150分钟均匀降温至-30℃，20分钟均匀降温至-45℃并保持120分钟；然后120分钟均匀升温至0℃并保持300-540分钟，120分钟均匀升温至40℃并保持180-300分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；(6)压塞、出箱并轧盖。最终获得了一种稳定性高、配制过程出现问题少的注射用帕瑞昔布钠。
【IPC分类】A61K9/19, A61P29/00, A61K31/42, A61K47/02
【公开号】CN105125506
【申请号】CN201510508779
【发明人】宋晓丽, 沈莹, 陈霓祥, 杜狄峥
【申请人】上海秀新臣邦医药科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月18日