一种帕瑞昔布钠的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种帕瑞昔布钠的制备方法，所述方法是以3,4-二苯基-5-甲基异恶唑为原料，经过磺化、氨解、酰化、成盐和重结晶后得到帕瑞昔布钠。本发明操作简单，重复性好，收率高，成本低，得到的帕瑞昔布钠成品单个杂质均在0.1%以下，适宜工业化生产，所得产品适合于制备药用帕瑞昔布钠制剂。
【专利说明】一种帕瑞昔布钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法、以及含有由该 方法直接得到的帕瑞昔布钠的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 帕瑞昔布钠是特异性的C0X - 2抑制剂，主要用于术后疼痛的治疗。其化学结构 如下。
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备式I的帕瑞昔布钠的方法，包括以下步骤：
a) .将式II的3, 4-二苯基-5-甲基异恶唑溶解于有机溶剂A中，加入氯磺酸，反应毕， 用冰水淬灭，有机溶剂A萃取，分离含有4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑）苯磺酰氯的有机 溶剂A溶液，所述溶液不经过处理，直接进行下一步反应； b) .将上一步的有机溶剂A溶液直接加入氨水反应，反应完毕，直接浓缩掉有机溶剂， 加入水稀释，析晶，过滤，干燥，得到式III的伐地昔布，所得伐地昔布无需进一步处理，直 接进行下一步反应； c) .将步骤b)的伐地昔布和酰化剂加入到反应釜中反应，反应毕，降温析晶，过滤，用 冷的乙醇洗涤滤饼，干燥，即得式IV的帕瑞昔布，不经过进一步处理，直接进行下一步； d) .将步骤c)的未经处理的帕瑞昔布溶解到有机溶剂B中，滴加碱试剂溶液C，反应 毕，直接浓缩至干，即得帕瑞昔布钠粗品； e) .将帕瑞昔布钠粗品加入到有机溶剂B中，加热至回流溶解，加入活性炭脱色，趁热 过滤，滤液析晶，过滤，干燥，即得帕瑞昔布钠精制品。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂A选自甲苯、二氯甲烷、二甲苯、氯仿和它 们的任意混合物。
3. 根据权利要求1所述的方法，所述酰化剂选自丙酸酐、丙酰氯、丙酸甲酯和丙酸乙酯 中的一种，优先为丙酸酐或丙酸甲酯。
4. 根据权利要求1所述的方法，进一步包括在步骤c)中加入一种酸催化剂。
5. 根据权利要求4所述的方法，所述酸催化剂选自盐酸、硫酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯 磺酸中的一种，优先为丙酸或盐酸。
6. 根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇和它们的任意 混合物。
7. 根据权利要求1所述的方法，所述碱试剂溶液C选自氢氧化钠的甲醇溶液、氢氧化钠 的乙醇溶液、氢氧化钠的水溶液、碳酸氢钠的水溶液、碳酸钠的水溶液、甲醇钠的甲醇溶液、 乙醇钠的乙醇溶液和它们的任意混合物。
8. 根据权利要求7所述的方法，所述碱试剂溶液C选自氢氧化钠的甲醇溶液、氢氧化钠 的乙醇溶液、甲醇钠的甲醇溶液和乙醇钠的乙醇溶液。
9. 根据权利要求1所述的方法，步骤a)的反应温度为20?60°C，或步骤b)的反应温 度为0?60°C，或步骤c)的反应温度为70?140°C，或步骤d)的反应温度为0?50°C。
10. -种药物组合物，包含如权利要求1?9任一的方法获得的帕瑞昔布钠和药学上可 接受的载体。
【文档编号】A61P29/00GK104250232SQ201310259736
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月26日 优先权日:2013年6月26日
【发明者】刘超, 叶子峥, 彭显峰, 戴萍 申请人:四川唯拓生物医药有限公司