一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种改进的帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及冻干粉剂产品。
【背景技术】
[0002] 非留体抗炎药（NSAID)的作用机制是通过抑制环加氧酶（C0X)的活性而抑制前列 腺素合成，从而发挥抗炎、退热和镇痛效应。常规非留体抗炎药例如酮咯酸、双氯芬酸、萘普 生及其盐，既抑制组成型表达的C0X-1，又抑制炎症相关的或诱导型的COX-2。C0X-1会催化 产生正常细胞功能所需的前列腺素，因而应用常规NSAID会抑制C0X-1从而引起某些毒副 作用。与此不同，若药物能够选择性抑制C0X-2而基本上不抑制C0X-1，则会获得抗炎、退 热、镇痛和其它有用的治疗效果，同时降低或消除所述毒副作用。因此，选择性C0X-2抑制 药物是本领域内一大进步。
[0003] 帕瑞昔布钠是选择性C0X-2抑制药物伐地昔布的水溶性前体药物。帕瑞昔布钠在 静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质伐地昔布。已上市的帕瑞昔 布钠冻干粉剂的原研公司是法玛西亚普强公司（Pharmacia and Upjohn Company)，该公司 的中国专利申请CN1512882A提供了一种帕瑞昔布钠冻干粉剂及其制备方法。该冻干粉剂 的制备方法是将七水合磷酸氢二钠溶于合适体积的注射用水中，用磷酸或氢氧化钠溶液将 pH调到8. 1，再将帕瑞昔布钠溶于该溶液中，如果需要，进一步用磷酸溶液或氢氧化钠溶液 再次调节PH，最后加入水至目标体积，形成用于冻干的溶液，然后将所述溶液冻干制得冻干 粉剂。
[0004] 在该制备方法中，缓冲剂（比如磷酸氢二钠）是必须的，而且根据需要还需加入诸 如膨胀剂等其它辅剂，这导致最终获得的粉剂的成分复杂，且配制过程也较为复杂；同时， 缓冲剂具有临床安全风险。因此，需要开发成分以及制备方法更为简单的帕瑞昔布钠冻干 粉剂。
【发明内容】
[0005] 本发明针对上述现有技术中存在的问题，提供了一种帕瑞昔布钠冻干粉剂，该组 合物在达到与现有技术等同的质量水平的前提下，减少了辅料的种类和用量，安全性更有 保障；同时还提供所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的配制工艺更为简便的制备方法。
[0006] 根据本发明的第一方面，提供一种帕瑞昔布钠冻干粉剂，
[0007] 根据本发明的第二方面，提供所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的制备方法。
[0008] 根据本发明的第三方面，提供一种包含所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的注射溶液。
[0009] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0010] -种帕瑞昔布钠冻干粉剂，由如下成分组成：
[0011] 95-100wt%的帕瑞昔布钠，和0-5wt%的pH调节剂；或者
[0012] 40-100wt%的帕瑞昔布钠，和0-60wt%的L-苹果酸盐。
[0013] 所述pH调节剂优选为氢氧化钠，所述L-苹果酸盐优选为L-苹果酸钠。
[0014] 根据本发明的一种优选实施方式，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由95-100wt%的帕瑞 昔布钠和0-5wt%的氢氧化钠组成。
[0015] 更优选地，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由97-100wt%的帕瑞昔布钠和0_3wt%的氢 氧化钠组成。
[0016] 在某些实施方式中，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由97_99wt %的帕瑞昔布钠和 l-3wt%的氢氧化钠组成，最优选由97-98wt%的帕瑞昔布钠和2-3wt%的氢氧化钠组成。
[0017] 根据本发明的另一种优选实施方式，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由几乎l〇〇wt %的 帕瑞昔布钠组成。
[0018] 根据本发明的再一种优选实施方式，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由80_90wt %的帕 瑞昔布钠和10_20wt%的L-苹果酸钠组成。
[0019] 优选地，所述冻干粉剂溶于水所得溶液的pH在7. 5-8. 5的范围内。
[0020] 本领域技术人员应当理解，本发明中提到的帕瑞昔布钠冻干粉剂的成分及其组成 比例，是针对帕瑞昔布钠冻干粉剂固态物质而言的。应当理解，在所述冻干粉剂中，还可含 有可接受量的水分，优选地，水分含量低于5wt %，更优选低于3. 5wt %。另外，所述帕瑞昔 布钠冻干粉剂中还可含有可接受的微量的杂质成分。
[0021] 本发明还提供制备所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的方法，所述方法包括：
[0022] (1)将帕瑞昔布钠溶解在注射用水或L-苹果酸的水溶液中，得到帕瑞昔布钠溶 液；其中所述L-苹果酸的水溶液预先调节pH值至7. 0-9. 0 ;可选地，调节所得帕瑞昔布钠 溶液的pH值范围；和
[0023] (2)冻干步骤（1)所得的帕瑞昔布钠溶液；
[0024] 其中，步骤（1)中所述的调节所得帕瑞昔布钠溶液的pH值范围，以使冻干后的帕 瑞昔布钠冻干粉剂复溶在注射用水中的pH值在7. 5-8. 5范围内为准。
[0025] 根据本发明第一种优选实施方式，本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂可通过将帕瑞昔 布钠直接溶解在注射用水中来配制，即，步骤（1)中，将帕瑞昔布钠溶解在注射用水中，得 到帕瑞昔布钠溶液。
[0026] 具体地，将需要量的帕瑞昔布钠溶解在一定量水中，并测定所得溶液的pH值。如 果pH值低于8. 5,则用pH调节剂，如碱性溶液，优选氢氧化钠溶液（例如1M的氢氧化钠溶 液）调节溶液pH值至8. 5-9. 5。如果pH值已经在8. 5-9. 5的范围内，则不需进行调节。
[0027] 需要说明的是，帕瑞昔布钠水溶液的pH值通常在7. 5-9. 5范围内。
[0028] 根据这种实施方式，最终得到的冻干粉剂中基本上仅含帕瑞昔布钠，或者还含有 5wt %以下、优选3wt %以下的pH调节剂，例如氢氧化钠。
[0029] 在某些情况下，最终得到的冻干粉剂中含有帕瑞昔布钠和l_3wt%、优选2_3wt% 的pH调节剂，例如氢氧化钠。
[0030] 在某些情况下，不需调节溶液pH值，则最终冻干粉剂中基本上仅包含帕瑞昔布 钠。
[0031] 因此，该实施方式制得的帕瑞昔布钠冻干粉剂的组成更简单。
[0032] 根据本发明第二种优选实施方式，本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂可通过将帕瑞昔 布钠溶解在L-苹果酸的水溶液中来配制，即，步骤（1)中，将帕瑞昔布钠溶解在L-苹果酸 的水溶液中，得到帕瑞昔布钠溶液。
[0033] 具体地，将一定量的L-苹果酸溶解在水中，用pH调节剂，如碱性溶液，优选氢氧化 钠溶液（例如1M的氢氧化钠溶液）调节溶液pH值至7. 0-9. 0,然后将帕瑞昔布钠溶解在所 述溶液中。在这种情况下，可保证所得的帕瑞昔布钠溶液的pH在合适的范围内，不需再次 调节pH值。
[0034] 根据第二种实施方式获得的冻干粉剂中，含有帕瑞昔布钠和10_60wt%、优选 10-20wt %的L-苹果酸盐。该方法将帕瑞昔布钠直接溶解在调节好pH值的L-苹果酸溶液 中，无需多次测定和调节pH值，使配制溶液的过程得到简化。
[0035] 所述方法还包括在步骤（2)之前将所述帕瑞昔布钠溶液过滤除菌的步骤。
[0036] 具体地，将通过上述任何一种方法配制的溶液用滤膜（例如0. 22 μ m)过滤除菌， 然后分装至无热原小瓶中。
[0037] 用于分装的小瓶的体积可为5-10ml，例如5ml、7ml或10ml。每瓶中帕瑞昔布钠 的剂量优选为静脉注射给药的一次给药剂量，例如10-80mg，具体可为10mg、20mg、30mg、 40mg、50mg、60mg、70mg、80mg 等规格。
[0038] 小瓶可以是任何冻干粉剂常用的容器形式，例如硼硅管制玻璃注射液瓶、安瓿瓶 等。
[0039] 在本发明一种优选的实施方式中，步骤（2)的冻干方法包括如下步骤：
[0040] (a)将步骤（1)所得的帕瑞昔布钠溶液在2小时内从室温降至-40°c至-50°c的冷 冻温度，并在该温度下保持2-3小时；
[0041] (b)在10-25Pa下，在15小时内、优选10-12小时内将温度从所述冷冻温度升至约 0°C ；
[0042] (c)在10-25Pa下，在10小时内、优选5-10小时内、更优选经过5小时将温度从 〇°C升至不高于50°C、优选40-45Γ、更优选升至40°C，并保持4-10小时、优选4-6小时，得 到帕瑞昔布钠冻干粉剂。
[0043] 冻干后，每个分装小瓶中的冻干粉剂含帕瑞昔布钠的剂量为10-80mg。
[0044] 本发明还提供上述方法制备得到的帕瑞昔布钠冻干粉剂。
[0045] 本发明还提供一种帕瑞昔布钠粉剂产品，所述产品包括容量为5-10ml的小瓶，以 及容纳在小瓶中的包含治疗有效量的帕瑞昔布的上述帕瑞昔布钠冻干粉剂。
[0046] 优选地，所述含有治疗有效量的帕瑞昔布的帕瑞昔布钠粉剂为10_80mg。
[0047] 本发明还提供一种注射液，所述注射液由上述帕瑞昔布钠冻干粉剂与0. 9%氯化 钠注射液或5%葡萄糖注射液配制而成。
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