一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种胃肠促动力的药物，具体涉及一种小儿多潘立酮混悬液及其制备 方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 多潘立酮为第一个外周多巴胺受体阻滞剂，能增加下食管括约肌压力，并通过增 加胃排空和促进胃窦十二指肠协调而改善胃排空。在功能性上腹不适的发病机理上，上胃 肠道动力障碍起着关键作用。
[0003] 小儿胃动力不足所导致的厌食症又称小儿功能性消化不良，是指小儿因缺乏胃动 力而导致的较长时间食欲减退或食欲缺乏为主的症状，一年四季均有发病。厌食症对小儿 的生长发育、营养状况、智力发展均有影响。长期厌食可导致营养不良性贫血、佝偻病及免 疫力低下，出现反复呼吸道感染等。近年来，随着社会的变革，学校、家庭及环境等多种因素 的作用，儿童功能性消化不良的发病率呈明显上升趋势，严重影响患儿的健康水平、学习成 绩和生活质量，给家长带来了较大的心理压力和精神负担。因此，寻找经济有效的动力障碍 型功能性消化不良的药物，对基层儿科方面的研究者具有重要意义。
[0004] 中国专利文件CN103893130A公开了一种多潘立酮微粒、多潘立酮制剂及制备方 法，其制备方法包括如下步骤:将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液 I;搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物;分离多潘立酮微粒即 可。以上专利的不足之处在于，该制备方法中加入氢氧化钠水溶液调pH值，对药物的稳定性 产生一定的影响，使得药物在效期内容易产生有关物质。
[0005] 中国专利文件CN1850080公开了口服分散体型多潘立酮控释凝胶剂及其制法，其 配方是:多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮，以及卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基 纤维素中的一种或几种，其制备方法为:基质溶涨；多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮在乙醇溶 解，干燥;三乙醇胺调pH值等。以上专利的不足之处在于，所选的辅料较多，并且选用三乙醇 胺调pH值，其中三乙醇胺在药品中主要选用外用药的辅料，在口服药中较少使用，并增加有 关物质，存在对药品的安全性问题。
[0006] 中国专利文件CN102113997A公开了一种多潘立酮混悬液及其制备方法;该专利每 1000mL的混悬液由以下成分组成：多潘立酮lg、羧甲基纤维素钠6g~8g、微晶纤维素8g~ 12g、聚山梨酯0.3mL~0.7mL、山梨醇80g~120g、尼泊金甲酯1.5g~2.0g、尼泊金丙酯O.lg ~〇. 3g、糖精钠0. lg~0.4g、余量为水。以上专利的不足之处在于，所选的辅料较多，其中的 混悬辅料使用量较大，会影响药物的释放。
[0007] 由于多潘立酮经试验验证无论所占处方量的多少，都会在口腔中留下不适的苦涩 感，小儿每每在服用片剂、混悬液时均会产生反胃现象，从而造成小儿服药困难。开发多潘 立酮新制剂，特别是以蒙脱石作为掩味剂制备的小儿多潘立酮混悬液是解决小儿目前亟需 的临床问题。采用常规处方和常规制备工艺，难以解决药物溶出度以及苦涩感的技术难题， 以及根据国内现有的辅料和生产条件，制备工艺难以保证具有较低的生产成本及方便儿 童、吞咽困难或特殊环境下的患者用药，目前口服药物矫味和掩味是儿科用药的迫切需要 解决问题;迄今为止，以蒙脱石作为掩味剂制备的小儿多潘立酮混悬液尚未见报道。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术的不足，本发明提供一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法，通过 创新的辅料选择和优化的辅料比例以及创新的制备工艺，成功解决了药物溶出度低以及药 物苦涩感等问题。
[0009] 本发明技术方案如下：
[001 0] -种小儿多潘立酮混悬液，包括多潘立酮、抗菌剂、矫味剂、助悬剂、掩味剂、稀释 剂，其中所述的助悬剂、掩味剂均为蒙脱石，所述的蒙脱石平均粒径在8~27μπι，其用量为制 剂原料总量的〇 · 22%~4 · 34% (w/w)。
[0011] 根据本发明优选的，上述的小儿多潘立酮混悬液中，所述多潘立酮平均粒径在21 ~45μπι〇
[0012] 根据本发明优选的，上述的小儿多潘立酮混悬液中，抗菌剂选自甘油和/或山梨 醇;矫味剂选自糖精钠和/或香兰素;稀释剂选自无离子水。
[0013] 本发明提供以下更为优选的技术方案：
[0014] -种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成： 多潘立酮 10~40份 甘油 2.0~6.0份 山梨醇 2.0~6.0份
[0015] 糖精钠 0·1~0.5份 蒙脱石 1. 0~5. 0份 香兰素 0.01~0,03份 无离子水 100~400份；
[0016] 根据本发明，进一步优选的：
[0017] -种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成： 多潘立酮 10~30份
[0018] 甘油 2. 0~5. 0份 山梨醇 2.0~5.0份 糖精钠 0.1~0.3份
[0019] 蒙脱石 1.0~3.0份 香兰素 0.01~0.02份 无离子水 100~300份；
[0020] 根据本发明，更进一步优选的：
[0021 ] -种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成： 多潘立酮 10份 甘油 2. 0份 山梨醇 2.0份
[0022] 糖精钠 0.1.份 蒙脱石 1.0份 香兰素 0.0:1份 无离子水 1〇_〇.份;.
[0023] 或者，一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成： 多潘立酮 20汾 甘油 3. 5份 山梨醇 3. 5份
[0024] 糖精钠 〇. 2份 蒙脱石 2. 0份 香兰素 0.01份 无离子水 200份;
[0025] 或者，一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成： 多潘立酮 30份 甘油 5. 0份 山梨醇 5.0份
[0026] 糖精钠 0. 3份 蒙脱石 3.0份 香兰素 0. 02份 无离子水 300份。
[0027] 本发明所述的小儿多潘立酮混悬液，所使用的原料未特别说明的均为常规市购产 品。
[0028] -种小儿多潘立酮混悬液的制备方法，包括如下步骤：
[0029] (1)将多潘立酮进行粉碎，过140~160目筛，得到平均粒径为21~45μπι的颗粒，备 用；
[0030] (2)将蒙脱石进行粉碎，过90目~110目，即得到平均粒径在8~27μπι，备用；
[0031] (3)按照配比称取步骤（1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化 水，在搅拌下进行超声处理10~30分钟;超声波频率为30~45ΚΗζ，继续搅拌1~2h，静置2~ 3h，备用；
[0032] (4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后 加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200~300目 筛，备用；
[0033] (5)将步骤(4)所得的物料于30~45KHz超声波作用下121~130°C温度下灭菌30~ 40min，得灭菌物料，补加已灭菌的剩余纯化水至混悬液中至多潘立酮含量为1 %~5 % (w/ w)，分装即得多潘立酮混悬液。
[0034]根据本发明优选的，步骤（1)所述多潘立酮进行粉碎，过150~160目筛，然后用激 光粒度测定得到平均粒径在21~32μπι。
[0035] 根据本发明优选的，步骤(2)所述蒙脱石进行粉碎，过100目~110目筛，然后用激 光粒度测定得到平均粒径在8~16μηι。
[0036] 根据本发明进一步优选的，一种小儿多潘立酮混悬液的制备方法，包括如下步骤：
[0037] (1)将多潘立酮进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为28~32μπι的颗粒，备用；
[0038] (2)将蒙脱石进行粉碎，过100目，即得到平均粒径在12~16μπι，备用；
[0039] (3)按照配比称取步骤（1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化 水，在搅拌下进行超声处理20分钟;超声波频率为40ΚΗζ，继续搅拌1~2h，静置2~3h，备用；
[0040] (4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后 加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200目筛，备 用；
[0041 ] (5)将步骤（4)所得的物料于40KHZ超声波作用下121~130°C温度下灭菌30~ 40min，得灭菌物料，补加已灭菌的纯化水至混悬液中至多潘立酮含量为1 % (w/w)或5% (w/ w)，分装即得多潘立酮混悬液。
[0042]下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0043]实验例1:多潘立酮粒径和粒径分布的测定实验
[0044] 多潘立酮是一种多合成的苯丙咪唑类衍生物，在水中几乎不溶，为了使其在水中 均匀的分散，达到合格的沉降体积比是混悬液制备工艺中的技术难点，原料粒度是一个重 要的影响因素，在混悬液生产中首先要确定原料的粒度。故选用多潘立酮经超微粉碎。
[0045] 1、多潘立酮粒径和粒径分布
[0046] 使用过筛分析法测定多潘立酮的粒径分布，每批对50g多潘立酮颗粒进行测定。使 用筛分仪和标准测试筛进行测定，振幅为1.5mm，振动时间为20min。筛的规格为110目、120