专利名称：一种(s)－布洛芬的制备方法
技术领域：
本发明描述非甾体广谱抗炎手性药物(S)-布洛芬的制备新方法，属于手性药物制备化学领域。
布洛芬，是α-芳基丙酸类药物中应用最广的品种之一。早在二十世纪六十年代由Boots公司首先开发成功。长期以来，在国际市场上一直以外消旋形式(两种对映体R和S的等量混合物)销售。由于外消旋药物中的两种对映体常常表现出不同的生理活性，服用外消旋药物具有极大潜在危险性。Adams等的研究表明，在活体外(S)-布洛芬对前列腺合成酶的抑制能力比其(R)-异构体强160倍(J.Pharm.Pharakol，28，257)。Jamali等也指出布洛芬的两种对映体在药理动力学和生物转化作用方面也不同(Pharmac.Res.1988，5，44)。所以，国际上一些厂家已经或正在把(S)-布洛芬推向市场，以替代外消旋布洛芬。
先前，(S)-布洛芬的制备方法，概括起来可分为外消旋体拆分法和不对称合成法两大类。从理论上而言，不对称合成是最理想的制备方法，它可以由非手性分子在手性作用物的影响下直接合成目标产物。遗憾的是，现有的利用不对称合成技术制备(S)-布洛芬的方法要么需要昂贵的手性助剂或手性催化剂，要么制备路线长，涉及化学物种多，实现工业化生产并不经济。通过外消旋体拆分制备(S)-布洛芬已有许多途径。在这些方法中，人们用D-葡辛胺(Lodeuigk Eric et al，US.361767)，D-氯霉素碱(BlaschkeGottfried et al，Ger，D.E.3814887.0)，(S)-α-苯乙胺(Choudhary A.A.et al，PCT Int.Appl.WO9315039)，(S)-2-丁醇(Aslam M.et al，US434360)，(S)-赖氨酸(Tung，H.H.et al，Aiche.Symp.Ser.1991，87(264)，64；Bruzzese，T.et al，Ger.Offen.2508895；Bhattacharya A.et al，PCT Int.Appl.WO9412481)，酶等作拆分剂。由于这些手性作用物价格不菲，使得(S)-布洛芬的制备成本较高。
本发明的目的就是提供一种制备(S)-布洛芬的方法，该方法不仅工艺较简单，且制备成本较低。
本发明的实施要点是L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇为拆分剂，与外消旋布洛芬发生对映选择性成盐反应，经纯化、分离、非对映盐析解即得所需(S)-布洛芬。
上述拆分剂L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇的分子式为L(+)-2-R1R2NCH(ρ-NO2C6H4CHOH)(CH2OH)，式中R1和R2分别选用自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、己基、辛基或R1R2＝ ，n＝4或5。
上述拆分剂可由工业制备氯霉素的手性“废料”L-(+)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇在有机碱(如三乙胺等)存在下用对应的卤代烷烷基化制得。
按照本发明，外消旋布洛芬与拆分剂在有机溶剂中反应生成由(S)-布洛芬和拆分剂组成的非对映盐。
按照本发明，外消旋布洛芬与拆分剂的成盐反应在0-100℃进行。
按照本发明，外消旋布洛芬与拆分剂的摩尔比为1～3∶1。
按照本发明，成盐反应所用的介质由甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷、乙醚、四氢呋喃、丙酮、乙腈、石油醚中选择。
按照本发明，生成的非对映盐可从反应体系中以沉淀析出，也可以从反应生成的均相溶液中获取。
按照本发明，生成的非对映盐如果从反应体系中以沉淀析出，则通过过滤分离；如果反应后为均相溶液，则可加入沉淀剂，使非对映盐析出，沉淀剂由石油醚、环己烷、甲基环己烷、乙醚中选取；也可将溶液蒸发至干，用石油醚萃取出(R)-对映体或未反应的外消旋布洛芬，使盐分离出来。
按照本发明，由非对映盐析解出(S)-布洛芬采用两种方式进行1.将非对映盐直接用稀盐酸或稀硫酸酸化，使(S)-布洛芬呈固体析出；2.将非对映盐先碱化、分出拆分剂，再酸化水溶液，析出(S)-布洛芬。按照本发明，在利用先碱化、后酸化程序析解出(S)-布洛芬时，所用的碱由氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水中选择；所用的酸由盐酸和稀硫酸中选择。
按照本发明，(S)-布洛芬粗品可经过石油醚、环己烷重结晶。本发明具有原料易得、工艺简单、制备周期短、手性拆分剂合成和回收容易、成本低等优点。
本发明由下面的实施例具体说明。
实施例4与实施例1的程序类似，将外消旋布洛芬和L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇L-(+)-2-N，N-R1R2NCH(ρ-NO2C6H4CHOH)(CH2OH)(式中R1和R2分别选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、己基、辛基或 或5)在乙醚中以1～3∶1的摩尔比反应，得到白色(S)-布洛芬固体，用混合溶剂(如醇-水，苯-石油醚或醇-石油醚等)重结晶，m.p.50-52℃；[α]20D＝+54-+57(C＝1，C2H5OH)，光学纯度为95-99％ee。
上述反应中外消旋布洛芬与拆分剂的摩尔比可在1～3∶1内选择。
上述成盐反应及非对映盐的结晶所用介质可在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷、乙醚、四氢呋喃、丙酮或乙腈中选择等。
上述拆分剂L-(+)-2-N，N-二烷胺基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇可由工业制备氯霉素的手性“废料”L-(+)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇在有机碱(如三乙胺等)存在下用对应的卤代烷烷基化制得。其中，N，N-二甲基化物还可通过甲酸和甲醛烷基化制得。
权利要求
1.一种(S)-布洛芬的制备方法，将外消旋布洛芬与拆分剂L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇发生对映选择性成盐反应，经纯化、分离、非对映盐析解即得所需(S)-布洛芬。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是上述对映选择性成盐反应在有机溶剂中进行。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是外消旋布洛芬与拆分剂的成盐反应在0～100℃进行。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是外消旋布洛芬与拆分剂的摩尔比为1～3∶1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是非对映盐的析解采用直接酸化或先碱化、后酸化，直接酸化是将非对映盐直接用稀盐酸或稀硫酸酸化，使(S)-布洛芬呈固体析出，先碱化、后酸化为将非对映盐先碱化、分出拆分剂，再酸化水溶液，析出(S)-布洛芬。
全文摘要
本发明涉及一种(S)－布洛芬的制备方法,将外消旋布洛芬与拆分剂发生对映选择性成盐反应,经纯化、非对映盐析解即得所需(S)－布洛芬。本发明工艺简单,制取(S)－布洛芬的收率高、成本低,所得(S)－布洛芬的光学纯度为95～99%ee。
文档编号C07C51/42GK1326921SQ0111424
公开日2001年12月19日 申请日期2001年6月6日 优先权日2001年6月6日
发明者单自兴 申请人:武汉大学