专利名称：赖氨酸布洛芬口服混悬剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为口服混悬剂的基于赖氨酸布洛芬的药物组合物，以及其制备方法。
背景技术：
发烧和疼痛是若干种儿童疾病的症状，其作为感染和其它原因引起的体内变化的结果存在。现在，药物市场上有不同的药物用于治疗这些症状，大多数是基于布洛芬和对乙酰氨基酚的药物。在给药与解热和止痛效果的开始之间的布洛芬治疗空白是公知的，这是在发烧和疼痛的治疗方面以及在给药与体温降低和疼痛缓解之间所经历的时间方面引起异议的局限性。镇痛药、清热药和抗炎药没有像布洛芬那样的水溶性，它们使胃粘膜的某些区域长时间暴露于高浓度活性成分的组织溶解(histolesiva)作用。赖氨酸布洛芬是通过化学合成方法由布洛芬和赖氨酸氨基酸获得的盐。在用赖氨酸成盐时，布洛芬经历的最重要的物理化学转化之一是其变成在水溶液中溶解度很小的物质，因为布洛芬本身是迅速且完全水溶性的。这意味着更快速和均勻的胃肠吸收，使布洛芬的药代动力学性能改变且增加了不同的和有利的治疗特性，尽管其感官的味道特性变得更差。赖氨酸布洛芬的一个主要优点在于，作为可口服给药的可溶性盐，它在更宽的胃表面上均勻分散，一方面实现更快速和均勻的吸收，另一方面实现与非水溶性的镇痛药、清热药和抗炎药相关的副作用的显著更低发生率。这些优点转化为赖氨酸布洛芬与布洛芬相比更好的动力学特征和耐受性特征，并由此转化为更好的临床结果，这是因为它们允许更快的治疗作用(这对于治疗发烧和疼痛来说是一种极其重要的性能)且对胃粘膜的有害影响更少(这是与布洛芬相比不同的且有利的差别)。赖氨酸布洛芬与环糊精的组合使这些性能得以改善且解决了适口性的问题，产生可接受的给药。ΕΡ1129709涉及粉末形式的基于布洛芬的药物组合物，其活性组分是与β -环糊精合并的赖氨酸布洛芬。这个专利提供了对于赖氨酸布洛芬所述的优点，但是排除了对儿科群体的给药，因为这个群体的药物剂量是根据他们的体重进行的，且在口服给药时能够给予可变剂量的仅有的药物剂型是溶液或混悬剂。在市场上已有不同的布洛芬混悬剂，然而它们中没有一种包含赖氨酸布洛芬(由于在安全性和效能方面的显著差别，其是与布洛芬不同的活性成分)作为活性组分，且它们通常包含糖，使得不能将它们对患有糖尿病的患者给药。这样，需要寻找对儿科群体经口给药赖氨酸布洛芬的办法，以便这一群体可以受益于所述的这种活性组分相比于非水溶性的镇痛药、清热药和抗炎药的治疗利益。
发明内容
本发明涉及口服混悬剂形式的基于赖氨酸布洛芬的药物组合物，其具有止痛、解热和抗炎的活性，不含蔗糖，具有可变剂量且可适应患者体重，使得其适用于儿科群体且适合于患有糖尿病或果糖/蔗糖不耐受的患者。因此，本发明的第一方面涉及口服混悬剂形式的包含赖氨酸布洛芬和可药用赋形剂的药物组合物。在更具体的方面，所述药物组合物包含赖氨酸布洛芬和可药用赋形剂，所述药物组合物为口服混悬剂的形式且不含蔗糖。在更具体的方面，将赖氨酸布洛芬与环糊精合并。在更具体的实施方案中，环糊精是β-环糊精，而在另一个具体的实施方案中，环糊精是羟丙基β-环糊精。在更具体的方面，将赖氨酸布洛芬与β-环糊精以赖氨酸布洛芬/β-环糊精为 1 1到1 5的重量比合并。在本发明中，“与β-环糊精合并的赖氨酸布洛芬”是指包囊在β-环糊精中的赖氨酸布洛芬。在另一个更具体的方面，本发明的药物组合物中包含的可药用赋形剂选自胶体试剂(agentes coloides)、防腐剂、稀释剂、甜味剂、芳香剂和人工色素。在另一个更具体的方面，胶体试剂占0.4-3重量％。在另一个更具体的方面，胶体试剂是与羧甲基纤维素钠组合的微晶纤维素。在另一个更具体的方面，本发明的药物组合物的防腐剂占0.02-2重量％。在另一个更具体的方面，防腐剂选自如对羟基苯甲酸酯或山梨酸钾的防腐剂。在另一个更具体的方面，防腐剂是羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和山梨酸钾的组合。在另一个更具体的方面，本发明的药物组合物的甜味剂占0. 10-0. 20重量在另一个更具体的方面，甜味剂是蔗糖钠、环拉酸钠和阿司帕坦。在另一个更具体的方面，本发明的药物组合物包含来自林木(bosque)的果类作为芳香剂。在另一个更具体的方面，本发明的药物组合物包含阿洛拉红AC作为人工色素。本发明的第二方面涉及制备本发明的药物组合物的方法，其包括以下步骤a)将赖氨酸布洛芬包囊在环糊精中。在更具体的方面，环糊精是β-环糊精。在另一个更具体的方面，赖氨酸布洛芬的包囊是如下进行的将1 1-1 5比例的赖氨酸布洛芬和β -环糊精过筛并超速混合1到20分钟，b)将防腐剂溶解在丙二醇中，或者溶解在净化水中。在更具体的方面，防腐剂选自如对羟基苯甲酸酯和山梨酸钾的防腐剂。在更具体的方面，溶解在60-100°C的温度进行，c)将防腐剂在净化水中的混合物冷却，直到25_37°C的温度，d)向步骤c)加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钠并高速混合15到60分钟，以形成混悬剂，e)向步骤d)加入稀释剂、甜味剂、赖氨酸布洛芬-β -环糊精、芳香剂、人工色素和净化水(适量)。在更具体的方面，稀释剂是麦芽糖醇和山梨醇。在另一个更具体的方面， 甜味剂是蔗糖钠、环拉酸钠或阿司帕坦。在另一个更具体的方面，芳香剂是林木的果类。在另一个更具体的方面，人工色素是阿洛拉红，f)过滤发明详述与环糊精合并的赖氨酸布洛芬药物组合物(表1)
表 权利要求
1.药物组合物，包含赖氨酸布洛芬、胶体试剂形成的组和可药用赋形剂，所述药物组合物为口服混悬剂的形式。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述胶体试剂占0.4-3重量％。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述胶体试剂是与羧甲基纤维素钠组合的微晶纤维素。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，所述药物组合物不含蔗糖。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中将赖氨酸布洛芬与环糊精合并。
6.权利要求5的药物组合物，其中赖氨酸布洛芬和所述环糊精之间的重量比为1 1 至Ij 1 5。
7.权利要求5或6的任一项药物组合物，其中所述环糊精是β-环糊精或羟丙基β-环糊精。
8.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述的可药用赋形剂选自防腐剂、作为稀释剂的麦芽糖醇和山梨醇、甜味剂、芳香剂和人工色素。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类和山梨酸钾。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述对羟基苯甲酸酯类是羟苯甲酯、羟苯乙酯和/ 或羟苯丙酯。
11.权利要求8-10中任一项的药物组合物，其中所述防腐剂占0.02-2重量％。
12.权利要求8的药物组合物，其中所述稀释剂占2-20重量％。
13.制备前述任一项权利要求的药物组合物的方法，其特征在于包括以下步骤a)将赖氨酸布洛芬包囊在环糊精中，b)将防腐剂溶解在净化水或丙二醇中，c)向步骤b)加入胶体试剂并高速混合，以形成混悬剂，d)向步骤c)加入稀释剂、甜味剂、赖氨酸布洛芬-环糊精、芳香剂、人工色素和净化水适量，和e)过滤。
14.权利要求13的方法，其中通过将1 1到1 5重量比的赖氨酸布洛芬和β-环糊精过筛并超速混合进行步骤a)。
全文摘要
本发明涉及口服混悬剂形式的基于赖氨酸布洛芬的药物组合物，以及其制备方法。
文档编号A61K31/192GK102448499SQ201080022644
公开日2012年5月9日 申请日期2010年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者M·塔雷佩雷斯 申请人:药效学应用实验室股份有限公司