专利名称：含有npyy5受体拮抗剂的固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于改善NPYY5受体拮抗剂水溶性的制剂。具体而言，涉及特征在于含有羧甲基乙基纤维素作为非晶质稳定剂的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的固体制剂。
背景技术：
神经肽Y(以下记为NPY)为含有36个氨基酸残基的肽，于1982年从猪脑中分离获得。NPY广泛分布于人和动物的中枢神经系统和末梢组织中。在现有的报告中，明确NPY在中枢神经系统具有进食促进作用、抗痉挛作用、学习促进作用、抗焦虑作用、抗应激作用等，而且也存在与抑郁症、阿尔茨海默型痴呆、帕金森氏病等中枢神经系统疾病关系密切的可能性。另外，由于在末梢组织中NPY引起血管等平滑肌或心肌的收缩，所以也被认为与循环系统疾病有关。此外，已知还与肥胖症、糖尿病、激素异常等代谢性疾病有关(Trends in Pharmacological Sciences，Vol. 15，153 (1994))。因此，NPY受体拮抗剂存在成为针对上述与NPY受容体有关的各种疾病的预防或治疗药的可能性。到目前为止在NPY受容体中已发现Y1、Y2、Y3、Y4、TO和Y6亚型(Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18,372(1997))。Y5受容体至少与进食功能有关，提示其拮抗剂可作为抗肥胖药(Peptides, Vol. 18,445(1997))。作为此类NPYY5受体拮抗剂，示出在国际公开小册子W001/37拟6、W003/076374中记载的化合物，特别是反-N- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺显示出高的抗肥胖效果。本药虽然口服给药，但根据本发明人的研究表明，其水溶解度低，由于药物在消化道未充分溶解，所以吸收量降低。就这样的药物而言，随着给药量增加， 药物的吸收率降低，与空腹时相比，吸收率因进食时的消化运动(因消化道的收缩运动引起的机械刺激、消化液分泌量增加、消化道内滞留时间延长等)而容易发生波动，所以可能会无法获得所期待的治疗效果或引起预料之外的有害影响。因此，提高药物从固体制剂中的溶出速率在开发口服给药制剂方面是特别重要的。作为改善固体制剂中水难溶性药物相对于水的溶解性的手段，可采用药物分子均勻分散于固体状态的基质中，药物分子处于不形成结晶的状态(非晶质)的固体分散体。作为这样的固体分散体，研究了含有药物、非晶质稳定剂和非晶质化诱导剂的制剂。例如，专利文献1中公开了特征在于对含有盐酸尼卡地平、作为非晶质化诱导剂的15重量％的尿素和作为非晶质稳定剂的羟丙甲基纤维素的制剂进行加热或机械化学处理的固体分散体。另外，专利文献2中公开了特征在于对含有盐酸依福地平、作为非晶质化诱导剂的11重量％ 的尿素和作为非晶质稳定剂的琥珀酸羟丙甲基纤维素醋酸酯的制剂进行加热或机械化学处理的固体分散体。此外，非专利文献1中公开了含有硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮和7重量％的尿素的固体分散体。但是，专利文献1、2的固体分散体是制备方法为高温加热或机械化学处理等对于药物而言施加过度负荷的方法，有药物分解之虞。另外，虽然专利文献3中记载盐酸依福地平的水溶解度增大，专利文献4中记载环孢素A的水溶解度增大，专利文献5中记载比卡鲁胺的水溶解度增大，专利文献6中记载氨磷汀的水溶解度增大，专利文献7中记载伊曲康唑的水溶解度增大，专利文献8中记载6-羟基-5，7- 二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑的水溶解度增大，非专利文献1中记载硝苯地平的水溶解度增大，非专利文献 2中记载”-0-(4-甲氧基苯基)乙酰基酪氨酸的水溶解度增大，但由于药物的缘故，最适的非晶质稳定剂、非晶质化诱导剂的种类或最适掺混量未必相同。另外，专利文献9中虽然记载了水难溶性药物的固体分散体，但未具体记载本发明固体制剂掺混有的NPYY5受体拮抗剂的制剂。需要说明的是，虽然本申请人针对NPYTO受体拮抗剂的固体制剂进行过专利申请，但未使用羧甲基乙基纤维素(PCT/JP2008/066818号)。现有技术文献专利文献专利文献1专利文献2专利文献3专利文献4专利文献5专利文献6专利文献7专利文献8专利文献9非专利文献非专利文献1 平成17年度药物设计等人类科学研究重点研究报告书第3领域课题编号KH310M (发行日2006年7月31日)非专利文献2 药剂学 Vol. 53，No. 4，p. 221-228
发明内容
发明所要解决的课题因此，需要开发改善NPYY5受体拮抗剂，特别是反-N_(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的新型固体制剂。解决课题的手段因此，本发明深入研究发现，在NPYY5受体拮抗剂的固体制剂中，若含有羧甲基乙基纤维素(以下也称CMEC)，根据需要含有非晶质化诱导剂，则可改善NPYTO受体拮抗剂，特别是反-N_(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性。S卩，本发明涉及(1)固体制剂，其特征在于，含有以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素国际公开第97/06781号小册子 日本特开平9-3098 号公报 日本特开平2-497 号公报 日本特表2004-5^358号公报 日本特开2004-143185号公报 日本特表2002-529519号 日本特开2004-67606号公报 日本特开平9-3098 号公报 国际公开第2007/108463号小册子
权利要求
1.固体制剂，其特征在于，含有以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素，
2.权利要求1的固体制剂，其含有以式⑴表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素，式中，
3.权利要求1的固体制剂，其含有以下式表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素，
4.权利要求1 3中任一项的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、 其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为5 50重量％。
5.权利要求4的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为15 30重量％。
6.权利要求4的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为25 30重量％。
7.权利要求1 6中任一项的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物为反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺。
8.权利要求7的固体制剂，其含有5 50重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和50 95重量％的羧甲基乙基纤维素。
9.权利要求7的固体制剂，其含有15 30重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和70 85重量％的羧甲基乙基纤维素。
10.权利要求7的固体制剂，其含有25 30重量％的反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和70 75重量％的羧甲基乙基纤维素。
11.权利要求1 10中任一项的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基批唆-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为 1 1 1 19。
12.权利要求11的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为1 2.33 1 5.67。
13.权利要求11的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为1 2.33 1 3。
14.权利要求1 13中任一项的固体制剂，其进一步含有非晶质化诱导剂。
15.权利要求14的固体制剂，其中，非晶质化诱导剂为选自氨基酸或它的盐、天冬酰苯丙氨酸甲酯、异抗坏血酸或它的盐、抗坏血酸或它的盐、硬脂酸酯、氨基乙磺酸、肌醇、乙脲、 枸橼酸或它的盐、甘草酸或它的盐、葡糖酸或它的盐、肌酐、水杨酸或它的盐、酒石酸或它的盐、琥珀酸或它的盐、醋酸钙、糖精钠、氢氧化铝、山梨酸或它的盐、脱氢醋酸或它的盐、硫代苹果酸钠、烟酰胺、尿素、富马酸或它的盐、聚乙二醇类、麦芽糖、麦芽醇、甘露醇、葡甲胺、去氧胆酸钠和磷脂酰胆碱中的1或2种以上。
16.权利要求14的固体制剂，其中，非晶质化诱导剂为尿素。
17.权利要求14 16中任一项的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量不足8重量％。
18.权利要求17的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量为0.1 6重量％。
19.权利要求17的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量为2 4重量％。
20.权利要求1 13中任一项的固体制剂，其不含有非晶质化诱导剂。
21.权利要求1 20中任一项的固体制剂，其中，所述固体制剂为固体分散体。
22.权利要求1 21中任一项的固体制剂，其通过喷雾干燥法制得。
23.含有权利要求1 22中任一项的固体制剂的片剂。
24.权利要求23的片剂，其中，每1片的重量为450 550mg。
25.通过喷雾干燥法制备权利要求22的固体制剂的方法。
26.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基) 环己甲酰胺的固体制剂中添加羧甲基乙基纤维素。
27.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基) 环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的固体制剂中添加非晶质化诱导剂。
28.通过含有羧甲基乙基纤维素，在日本药局方溶出试验法的溶出试验第2液中，在试验开始60分钟后控制反-N- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶出率在60%以上，且在180分钟后控制溶出率在70%以上的方法。
全文摘要
本发明提供即使制剂中高含量含有NPYY5受体拮抗剂也可改善NPYY5受体拮抗剂的水溶解度的制剂。若是含有NPYY5受体拮抗剂、羧甲基乙基纤维素、所需的非晶质化诱导剂的固体制剂，则可改善NPYY5受体拮抗剂的溶出性。
文档编号A61P3/10GK102438623SQ201080022508
公开日2012年5月2日 申请日期2010年3月17日 优先权日2009年3月19日
发明者村上有纪, 清中岳二, 藤井见奈子 申请人:盐野义制药株式会社