专利名称：包括硝基儿茶酚衍生物的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及包括选自硝基儿茶酚衍生物及其盐的至少一种活性药物成分的组合物和药物制剂。
背景技术：
左旋多巴(L-DOPA)用于临床实践已有数十年，用于包括帕金森氏病在内的多种病况的对症治疗。L-DOPA能够跨越血脑屏障，然后被转化为多巴胺并增加多巴胺的水平。 然而，L-DOPA到多巴胺的转化也可以在外周组织中发生，有可能在给药L-DOPA时引起副作用。因此，已经将外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂(如卡比多巴或苄丝胼)(其阻止在外周组织中的向多巴胺的转化)共同给药作为标准临床实践。这引起了对于开发酶儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)的抑制剂的兴趣，这种兴趣是基于如下的假设，即，对于所述儿茶酚-0-甲基转移酶的抑制可以在经历L-DOPA治疗的帕金森氏病患者中提供临床改善，原因是COMT催化L-DOPA的降解。已经发现，如国际公开WO 2007/013830和WO 2007/117165中所述的，其中公开的式I的化合物(属于硝基儿茶酚衍生物)是有效的和长效的COMT抑制剂。那些化合物是生物活性的和生物可利用的。因此，式I的化合物在其中对于儿茶酚胺的0-甲基化的抑制可能具有治疗利益的某些中枢和外周神经系统病症的治疗中具有潜在有价值的药学性能， 所述病症诸如例如情绪障碍；运动障碍，如帕金森氏病，帕金森氏障碍，多动腿综合征；胃肠道紊乱；水肿形成状态；和高血压。此外，这些化合物还可能在治疗与儿茶酚胺的0-甲基化的抑制无关的其它疾病和病症方面有活性。然而，还已经发现，式I的化合物可能表现出极低的堆密度、差的溶解度和/或差的流动特征，这增加了配制和/或生产包含该活性化合物的剂型的难度。
发明内容
本发明人现在发现了包括至少一种选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的活性药物成分(“API”)的组合物及其制剂。优选地，所述至少一种硝基儿茶酚衍生物是2，5- 二氯-3- (5- (3,4- 二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1-氧化物或5-[3- (2，5- 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。所述至少一种硝基儿茶酚衍生物也可以是2，5- 二氯-3- (5- (3,4- 二羟基-5-硝基苯基)_1，2，4-噁二唑-3-基)-4， 6-二甲基吡啶1-氧化物和5-[3-(2，5_ 二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇的混合物。在至少一个实施方案中，所述API可以以颗粒状形式存在。在一些实施方案中，所述组合物和/或制剂可以包括另一种API，例如，所述组合物和/或制剂可以包括除选自式1的硝基儿茶酚衍生物的至少一种API之外的另外的 API，诸如L-D0PA、外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂(如，卡比多巴或苄丝胼)。在其它实施方案中，所述组合物和/或制剂还可以包括至少一种磷酸盐衍生物和至少一种聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)衍生物。在API为颗粒状的不同的示例性实施方案中，所述至少一种磷酸盐衍生物和至少一种PVP衍生物化合物可以独立地存在于颗粒内(即，与API —起造粒和/ 或包含在与API相同的颗粒内)、颗粒外(即，存在于API的颗粒之外)、或部分颗粒内和部分颗粒外。所述组合物可以表现出比单独的API的堆密度更大的堆密度，并且可能是显著的增加。所述组合物还可以表现出良好的流动能力，在某些实施方案中，其流动能力可能比单独的API的流动能力有显著的改善。所述组合物还可能表现出在其它特性方面的改善， 诸如压缩性和含量均勻性(即，API均勻地分布在组合物中，例如分布在颗粒中)。使用本文中所述的方法还可以引起所述组合物的颗粒性能的改善，诸如得以改善的粒度大小、和粒度大小和/或颗粒质量的均勻性。发明详述应该理解，上文的一般说明和以下的详细说明都只是示例性的和说明性的，并不是对要求保护的本发明的限制。本发明涉及组合物及其制剂，其包括至少一种选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的API、至少一种磷酸盐衍生物、和至少一种PVP衍生物化合物。在至少一个实施方案中，所述API可以以颗粒状形式存在。如本文中使用的，术语“颗粒”“颗粒状形式”“API颗粒”及其变体是指通过将选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的API 进行湿法或干法造粒而产生的颗粒。所述颗粒还可以包括至少一种磷酸盐衍生物和/或至少一种PVP衍生物化合物。如本文中使用的，术语“组合物”及其变体意在表示包括至少一种API、至少一种磷酸盐衍生物、和至少一种PVP衍生物化合物的复合物。在某些实施方案中，所述组合物可以包括两种或更多种式I的硝基儿茶酚衍生物(即，API)，例如，所述组合物可以包括2，5-二氯-3-(5-(3,4- 二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1_氧化物和5-[3-(2，5- 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_3_硝基苯-1， 2- 二醇，至少一种磷酸盐衍生物，和至少一种PVP衍生物化合物。在至少一个实施方案中， 所述组合物可以包括至少一种API的颗粒，且在不同实施方案中，所述至少一种磷酸盐衍生物和至少一种PVP衍生物化合物可以独立地存在于颗粒内(即，与API —起造粒和/或包含在与API相同的颗粒内)、颗粒外(即，存在于API的颗粒之外)、或部分颗粒内和部分颗粒外。例如，所述磷酸盐衍生物可以有10重量％到90重量％、20重量％到80重量％、 30重量％到70重量％、40重量％到60重量％、或大约50重量％在颗粒内，其余部分存在于颗粒外。所述PVP衍生物化合物可以有10重量％到90重量％，20重量％到80重量％， 30重量％到70重量％，40重量％到60重量％，或大约50重量％在颗粒内，其余部分存在于颗粒外。所述组合物可以另外包括至少一种赋形剂，且在另一个实施方案中，所述组合物可以适合于填充胶囊、制片，和/或用于直接对患者给药如封装在药袋中。如本文中使用的，术语“制剂”、“药物制剂，，及其变体意在包括进一步加工或配制为剂型的本文中所述的组合物。所述制剂可以包括本文中所述的组合物，其典型地为颗粒的形式，呈现为适合于对受试者给药的剂型，诸如胶囊或压制的形式如片剂。所述制剂可以包括本文中所述的组合物，其典型地为颗粒的形式，与至少一种赋形剂混合在适合于对受试者给药的剂型中，诸如胶囊或压制的形式如片剂。
如本文中使用的，式I的硝基儿茶酚衍生物定义如下
权利要求
1.组合物，包括至少一种选自式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的活性药物成分、至少一种磷酸盐衍生物、和至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物；其中式I为
2.权利要求1的组合物，其中所述活性药物成分为2，5_二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1-氧化物。
3.权利要求1的组合物，其中所述活性药物成分为5-[3-(2，5_二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇。
4.权利要求1的组合物，其中所述活性药物成分是2，5_二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4_噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1-氧化物和5-[3_(2，5_ 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯_1，2_ 二醇的组合。
5.任一项前述权利要求的组合物，其中所述活性药物成分占组合物的0.02重量％到 90重量％。
6.权利要求5的组合物，其中所述活性药物成分占组合物的0.2重量％到50重量％。
7.任一项前述权利要求的组合物，其中所述颗粒另外包括至少一种磷酸盐衍生物和/ 或至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物。
8.任一项前述权利要求的组合物，其中所述至少一种磷酸盐衍生物选自无水磷酸二钙、磷酸二钙二水合物、和磷酸三钙。
9.权利要求8的组合物，其中所述至少一种磷酸盐衍生物是磷酸二钙二水合物。
10.任一项前述权利要求的组合物，其中所述至少一种磷酸盐衍生物占组合物的0.5 重量％到99. 5重量％。
11.权利要求10的组合物，其中所述至少一种磷酸盐衍生物占组合物的10重量％到 80重量％。
12.权利要求11的组合物，其中所述至少一种磷酸盐衍生物占组合物的20重量％到60重量％。
13.任一项前述权利要求的组合物，其中所述至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物选自聚维酮或共聚维酮。
14.权利要求13的组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物是聚维酮。
15.任一项前述权利要求的组合物，其中所述至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物占组合物的0. 1重量％到40重量％。
16.权利要求15的组合物，其中所述至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物占组合物的2重量％到20重量％。
17.权利要求16的组合物，其中所述至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物占组合物的3重量％到10重量％。
18.任一前述权利要求的组合物，另外包括至少一种赋形剂。
19.任一项前述权利要求的组合物，其中所述组合物的堆密度大于0.2g/ml。
20.权利要求19的组合物，其中所述组合物的堆密度大于0.5g/ml。
21.任一前述权利要求的组合物，另外包括另一种API。
22.药物制剂，其包括任一项前述权利要求的组合物。
23.权利要求22的药物制剂，其中所述制剂是选自片剂和胶囊的剂型。
24.权利要求23的药物制剂，其中所述制剂是表观密度为0.5g/mL到1. 5g/mL的片剂。
25.权利要求M的药物制剂，其中所述制剂是表观密度为0.8g/mL到1. 2g/mL的片剂。
26.制备组合物或药物制剂的方法，包括将选自式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和其它衍生物的至少一种活性药物成分造粒，以形成颗粒；在造粒之前、期间或之后将至少一种磷酸盐衍生物与所述至少一种活性药物成分混合；和在造粒之前、期间或之后将至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物与所述至少一种活性药物成分混合； 其中式I为
27.权利要求沈的方法，其中所述至少一种活性药物成分为2，5-二氯-3- (5- (3，4- 二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲基吡啶1-氧化物。
28.权利要求沈的方法，其中所述至少一种活性药物成分为5-[3-(2,5- 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇。
29.权利要求沈的方法，其中所述至少一种活性药物成分是2，5-二氯-3- (5- (3，4- 二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，6- 二甲 基吡啶1-氧化物和5-[3- (2，5- 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯_1，2_ 二醇的组合。
30.权利要求沈-29中任一项的方法，其中所述至少一种磷酸盐衍生物选自无水磷酸二钙、磷酸二钙二水合物、和磷酸三钙。
31.权利要求30的方法，其中所述至少一种磷酸盐衍生物为磷酸二钙二水合物。
32.权利要求沈-31中任一项的方法，其中所述至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物选自聚维酮或共聚维酮。
33.权利要求32的方法，其中所述至少一种聚乙烯吡咯烷酮衍生物化合物是聚维酮。
34.权利要求沈-33中任一项的方法，其中所述造粒步骤使用造粒液体进行。
35.权利要求34的方法，另外包括将颗粒干燥。
36.权利要求沈-35中任一项的方法，另外包括将颗粒过筛。
37.权利要求沈-36中任一项的方法，另外包括将所述颗粒与至少一种赋形剂共混。
38.权利要求沈-37中任一项的方法，其中在造粒之后，组合物的堆密度大于0.2g/mL。
39.权利要求38的方法，其中在造粒之后，组合物的堆密度大于0.5g/mL。
40.权利要求沈-39中任一项的方法，其中在制备药物制剂时，所述方法另外包括形成药物剂型。
41.权利要求40的方法，其中形成药物剂型包括将组合物压制为片剂的步骤。
42.权利要求41的方法，其中所述片剂的表观密度为0.5g/mL到1. 5g/mL。
43.权利要求42的方法，其中所述片剂的表观密度为0.8g/mL到1. 2g/mL。
44.权利要求40的方法，其中形成药物剂型包括用组合物填充胶囊的步骤。
全文摘要
本发明涉及包括至少一种选自本文中定义的式I的硝基儿茶酚衍生物及其盐、酯、水合物、溶剂化物和衍生物的活性药物成分的组合物和药物制剂，以及制备所述组合物和药物制剂方法。
文档编号A61K9/20GK102448444SQ201080022653
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月31日 优先权日2009年4月1日
发明者R·C·D·C·科斯塔, R·J·D·S·利马, T·C·d·瓦斯康塞洛斯 申请人:巴尔-波特拉及康邦亚股份有限公司