甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，特别涉及甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法。本发明中用仅用到了甲磺酸加贝酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本降低。本方法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。
【专利说明】
甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶 酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰 腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高 情况也明显改善。用于急性轻型（水肿型）胰腺炎的治疗，也可用于急性出血坏死型胰腺炎 的辅助治疗。
[0003]甲磺酸加贝酯（gabexate mesylate)，化学名为4-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸乙酯 甲磺酸盐，是日本小野公司研制的非肽类蛋自水解酶抑制剂，1983年首次在日本上市，已在 多个国家上市，我国于1992年批准生产。
[0004]甲磺酸加贝酯为酯类化合物，在加热条件下降解成6-胍基己酸和对羟基苯甲酸乙 酯。根据文献资料，对羟基苯甲酸乙酯为甲磺酸加贝酯合成过程中的原料，是对反应完成后 残留原料的控制。据日本厚生省网站提供的有关甲磺酸加贝酯资料显示，甲磺酸加贝酯在 沸水水浴中加热16小时以上时才可分解成6-胍基己酸甲磺酸盐和对羟基苯甲酸乙酯。目前 有技术公开甲磺酸药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法，处方中加入了维生素 C、甘氨酸 及右旋糖酐，该处方复杂，成本高，增加了工艺制造难度。还有技术公开了一种注射用甲磺 酸加贝酯组合物及其制备方法，处方简单，但处方中辅料的用量较大，浪费生产成本。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明提供一种甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法。本发 明提供了一种新的注射用甲磺酸加贝酯的药物和冻干方法，药物中仅用到了甲磺酸加贝 酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本降低。本发明提供的方 法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。
[0006] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0007] 本发明提供了一种甲磺酸加贝酯的药物组合物，包括甲磺酸加贝酯和糖醇类物 质;所述甲磺酸加贝酯与所述糖醇类物质的质量比为1〇〇: (50~150)。
[0008] 在本发明的一些具体实施方案中，所述糖醇类物质包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、 右旋糖酐中的一种或两者以上的混合物。
[0009] 本发明还提供了一种甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其原料包括所述的药物组合物和 药学上可接受的辅料。
[0010]在本发明的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括活性炭、pH调节 剂和注射用水;所述pH调节剂包括亚硫酸、磷酸、亚硝酸、醋酸中的一种或两者以上的混合 物。
[0011] 在本发明的一些具体实施方案中，以g/mL计，其原料在冻干前所述糖醇类物质与 药液的质量体积比为2.5 %~7.5 %。
[0012] 本发明还提供了所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
[0013] 步骤1:取处方量的糖醇类物质与处方量80 %的注射用水混合，加入活性炭吸附 后，与处方量的甲磺酸加贝酯混合，调节pH值，补加余量的注射用水，制得药液，灌装；
[0014] 步骤2:冷冻干燥，压全塞，乳盖；
[0015]所述冷冻干燥包括第一冷冻干燥、第二冷冻干燥和第三冷冻干燥；
[0016] 所述第一冷冻干燥为:降温至-45°C~-35°C，保温2h;
[0017] 所述第二冷冻干燥为:于真空度10Pa~30Pa的条件下，将温度升至_14°C，保温9h;
[0018] 所述第三冷冻干燥为:升温至35°C，保温4h。
[0019] 在本发明的一些具体实施方案中，以g/mL计，所述糖醇类物质与所述药液的质量 体积比为2.5%~7.5%。
[0020] 在本发明的一些具体实施方案中，以g/mL计，所述糖醇类物质与所述药液的质量 体积比为4 %~5 %。
[0021] 在本发明的一些具体实施方案中，以g/mL计，所述活性炭与所述药液的质量体积 比为 0.01%~0.1%。
[0022] 在本发明的一些具体实施方案中，所述pH值为4.0~5.0;所述调节pH值的pH调节 剂为亚硫酸、磷酸、亚硝酸或醋酸中的一种或两者以上的混合物。
[0023] 本发明提供了一种新的注射用甲磺酸加贝酯的药物组合和冻干方法。本发明中用 仅用到了甲磺酸加贝酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本 降低。本方法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。
【具体实施方式】
[0024] 本发明公开了一种甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法，本领域技术 人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改 动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应 用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内 对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0025]本发明提供的方案如下：
[0026]步骤1、药液配制：在万级区取放冷至室温约为总用水量80%的新鲜注射用水，加 入处方量的甘露醇搅拌溶解，加入活性炭搅拌吸附30分钟，采用钛棒脱炭过滤，加入处方量 的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解；用醋酸溶液调节溶液pH值至4.0~5.0,补加配液用水至全量。 采用滤膜孔径为〇. 45μπι的筒式滤芯进行粗滤;采用滤膜孔径为0.22μπι的筒式滤芯进行除菌 过滤。取样测含量、pH值和可见异物，控制中间品的含量范围为标示量的95.0 %~105.0 %， 合格后灌装。
[0027] 步骤2、灌装:环境洁净度级别为万级环境下的局部100级，药液在灌装前段(分液 器前端)再经过孔径〇.22μπι囊式滤芯进行终端二级过滤，确保产品的无菌和澄明度。根据中 间体含测结果计算装量，灌装于7ml西林瓶中，灌装后立即半加塞。
[0028] 步骤3、冷冻干燥:将灌装合格品置于冻干机隔板上，降温至_40°C，保温2小时；将 箱内抽真空至lOPa~30pa，温度从-40°C升至-14°C，保温9小时;温度从-14°C升至35°C，保 温4小时，压全塞。
[0029] 步骤4、乳盖:在万级环境中米用抗生素瓶乳盖机乳盖。
[0030] 步骤1中使用了甘露醇，也可用山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐等，优选甘露醇，用量在 2.5%~7.5%&/1111)，优选4%~5%。
[0031] 步骤1中用的活性炭用量在0.01 %~0.1 %之间，活性炭在0.01 %时对甲磺酸加贝 酯的吸附达到9.0%，故在配制时采用先用活性炭处理辅料后再加入主药的方法，以保证最 终成品质量符合要求。
[0032]步骤1中加入醋酸是为了使药液的pH值在4.0~5.0之间。也可用亚硫酸、磷酸、亚 硝酸等，优选醋酸。
[0033] 本发明提供了一种新的注射用甲磺酸加贝酯的药物组合和冻干方法。本发明中用 仅用到了甲磺酸加贝酯、甘露醇和醋酸及注射用水，甘露醇用量降低，冻干时间缩短。成本 降低。本方法稳定性好，适合工业化生产，产品副作用少，质量稳定。
[0034] 本发明提供的一种甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法中所用到的试 剂和原料均可由市场购得。
[0035] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0036] 实施例1
[0037]
[0038] 制备工艺：
[0039] 1、取放冷至室温新鲜注射用水1600ml，加入甘露醇50g搅拌溶解，加入活性炭 0.01% (w/v)搅拌吸附30分钟，采用钛棒脱炭过滤，加入100g的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解；用 醋酸溶液调节溶液pH值至4.0~5.0，补加注射用水至全量。采用滤膜孔径为0.45μπι的筒式 滤芯进行粗滤;采用滤膜孔径为〇.22μπι的筒式滤芯进行除菌过滤。取样测含量、pH值和可见 异物，控制中间品的含量范围为标示量的95.0%~105.0%，合格后灌装。
[0040] 2.灌装:环境洁净度级别为万级环境下的局部100级，药液在灌装前段(分液器前 端)再经过孔径〇.22μπι囊式滤芯进行终端二级过滤，确保产品的无菌和澄明度。根据中间体 含测结果计算装量，灌装于7ml西林瓶中，灌装后立即半加塞。
[0041] 3.冷冻干燥:将灌装合格品置于冻干机隔板上，降温至-40°C，保温2小时;将箱内 抽真空至l〇Pa~30pa，温度从-40°C升至_14°C，保温9小时;温度从-14°C升至35°C，保温4小 时，压全塞。
[0042] 实施例2
[0043]
[0044] 制备工艺：
[0045] 1、取放冷至室温新鲜注射用水1600ml，加入甘露醇100g搅拌溶解，加入活性炭 0.05% (w/v)搅拌吸附30分钟，采用钛棒脱炭过滤，加入100g的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解；用 醋酸溶液调节溶液pH值至4.0~5.0，补加注射用水至全量。采用滤膜孔径为0.45μπι的筒式 滤芯进行粗滤;采用滤膜孔径为〇.22μπι的筒式滤芯进行除菌过滤。取样测含量、pH值和可见 异物，控制中间品的含量范围为标示量的95.0%~105.0%，合格后灌装。
[0046] 2.灌装:环境洁净度级别为万级环境下的局部100级，药液在灌装前段(分液器前 端)再经过孔径〇.22μπι囊式滤芯进行终端二级过滤，确保产品的无菌和澄明度。根据中间体 含测结果计算装量，灌装于7ml西林瓶中，灌装后立即半加塞。
[0047] 3.冷冻干燥:将灌装合格品置于冻干机隔板上，降温至_35°C，保温2.5小时；将箱 内抽真空至l〇Pa~30pa，温度从-35°C升至_14°C，保温9小时;温度从-14°C升至35°C，保温4 小时，压全塞。
[0048] 实施例3
[0049]
[0050] 制备工艺：
[0051] 1、取放冷至室温新鲜注射用水1600ml，加入甘露醇150g搅拌溶解，加入活性炭 0.1%(?八)搅拌吸附30分钟，采用钛棒脱炭过滤，加入10(^的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解；用 醋酸溶液调节溶液pH值至4.0~5.0，补加注射用水至全量。采用滤膜孔径为0.45μπι的筒式 滤芯进行粗滤;采用滤膜孔径为〇.22μπι的筒式滤芯进行除菌过滤。取样测含量、pH值和可见 异物，控制中间品的含量范围为标示量的95.0%~105.0%，合格后灌装。
[0052] 2.灌装:环境洁净度级别为万级环境下的局部100级，药液在灌装前段(分液器前 端)再经过孔径〇.22μπι囊式滤芯进行终端二级过滤，确保产品的无菌和澄明度。根据中间体 含测结果计算装量，灌装于7ml西林瓶中，灌装后立即半加塞。
[0053] 3.冷冻干燥:将灌装合格品置于冻干机隔板上，降温至_45°C，保温1.5小时；将箱 内抽真空至l〇Pa~30pa，温度从-45°C升至_14°C，保温9小时;温度从-14°C升至35°C，保温4 小时，压全塞。
[0054]实施例4质量测定
[0055]取实施例1~3的制备样品，进彳丁相关质量测定：
[0056]表1三个实施例检测结果汇总表
[0057]
[0058]结果表明，以上三个实施例经质量检测后结果均符合规定，含量稳定，溶液澄清。
[0059] 配伍试验研究:注射用甲磺酸加贝酯的临床用法用量为:本药仅供静脉点滴使用， 每次lOOmg，治疗开始3天每日用量300mg，症状减轻后改为lOOmg/日，疗程6-10天，先以5ml 注射用水注入盛有加贝酯冻干粉针瓶内，待溶解后即分别移注于5%葡萄糖溶液和林格氏 液500ml中，供静脉点滴用。点滴速度不宜过快，应控制lmg/kg/h以内，不宜超过2.5mg/kg/ h〇
[0060] 取实施例1制备的样品，模拟临床常用浓度配制配伍液，将配伍后的药液在室温下 放置0、1、2、4、8、12h，观察配伍液的性状、pH值、已知杂质、单一最大杂质、总杂质及含量的 变化，，含量以〇h计算的结果按100 %计，结果见表2:
[0061] 表2输液的配伍稳定性结果
[0062]
[0063] 由上述结果可知，注射用甲磺酸加贝酯在5 %葡萄糖溶液和林格氏液中，经室温放 置1、2、4、8、12h后与Oh相比较，质量稳定，各检查项均在标准范围之内，可满足临床使用。
[0064] 取实施例2、实施例3进行上述实验，实验结果与实施例1制备的样品的实验结果相 近，无显著差异(P>〇.〇5)。
[0065] 稳定性试验：
[0066] 将实施例1~3的样品适量放置于温度40 °C ± 2°C，相对湿度75 % ± 5 %的恒温箱 中，分别于1月、2月、3月、6月末取样品进行检测，结果见表3:
[0067]表3加速稳定性试验结果表 [0068]
[0069]
[0070] 安全性试验：
[0071] 实验材料:实施例1~实施例3制备的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂。
[0072] 一、过敏试验
[0073]实验材料:实施例1制备的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂。
[0074]豚鼠24只，随机分成4组，每组6只。①注射用甲磺酸加贝酯组大剂量6只（O.lg注射 用甲磺酸加贝酯6ml注射用水充分溶解后移入至5 %葡萄糖注射液至100ml中，浓度：lmg: lml)。②注射用甲磺酸加贝酯组小剂量6只（浓度:0.5mg: lml)。③5 %葡萄糖注射液对照组6 只，④5%鸡蛋清生理盐水阳性对照组6只。注射用甲磺酸加贝酯，5%鸡蛋清生理盐水，5% 葡萄糖注射液对照组6只组，4组均隔日腹腔注射lml/只，连续3次，末次注射后10天，由后肢 隐静脉分别注射2.0ml/只，观察注射后有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便 失禁、休克及死亡等反应。
[0075]过敏反应评价方法:按表4要求计算动物过敏反应级数。反应级数在2级以下时，则 认为受试品的过敏试验合格。见表4、5。
[0076]表4豚鼠过敏反应程度分级表 [0077]
[0079]
[0078] 表5注射用甲磺酸加贝酯豚鼠过敏反应评分表
[0080]
[0081 ]实验结果
[0082] 5%葡萄糖注射液对照组于末次给药10天攻击，豚鼠均正常，无任何过敏反应发 生，5%的鸡蛋清生理盐水组于末次给药10天攻击豚鼠首先出现抓鼻、颤抖、竖毛、呼吸困 难、抽搐、小便失禁，最后死亡。死亡多发生在2分钟内。注射用甲磺酸加贝酯末次给药10天 攻击均无任何症状，无过敏反应。
[0083]结论:注射用甲磺酸加贝酯豚鼠过敏试验阴性。
[0084] 取实施例2、实施例3进行上述实验，实验结果与实施例1制备的样品的实验结果相 近，无显著差异(P>〇.〇5)。
[0085] 二、溶血试验
[0086] 1.2%的红细胞悬液的制备：取新鲜家兔血10ml，置三角烧瓶中，瓶中预先放置蒸 馏水冲洗干净的玻璃珠摇匀除去纤维蛋白，然后将除蛋白血移入l〇ml刻度离心管内加入生 理盐水10ml混匀，以2000rpm离心10min，弃去上清液，再用10ml生理盐水冲洗，如此反复4 次，直至上清液呈无色为止，按所得细胞容积，用生理盐水配制成2%红细胞混悬液。
[0087] 2.试验步骤:分3次取试管7支，按下表比例依次加入2 %红细胞悬液和生理盐水， 然后分别加入不同量的药液(o.lg注射用甲磺酸加贝酯6ml注射用水充分溶解后移入至5% 葡萄糖注射液至l〇〇ml中，浓度：lmg: lml)，第6管中只加生理盐水，为不溶血的阴性对照管， 第7管加蒸馏水为完全溶血的阳性对照管。各管轻轻摇匀，立即置37°C恒温箱中观察4h，lh 内每隔15min观察一次，lh后，每隔1小时观察一次，共4h.观察各管有无溶血现象，结果见表 6,7,8〇
[0088] 表6注射用甲磺酸加贝酯(实施例1)溶血试验表
[0089]
[0090] 表7注射用甲磺酸加贝酯(实施例2)溶血试验表
[0091]
[0092] 表8注射用甲磺酸加贝酯(实施例3)溶血试验表
[0093]
[0094] 一表示不溶血+表示溶血
[0095] 实验结果试验结果如表3,4,5所示，第1-6试管不溶血，无凝聚现象，第7号试管全 溶血。
[0096] 结论注射用甲磺酸加贝酯无溶血现象。
[0097] 三、血管刺激性试验
[0098] 实验材料:实施例1制备的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂。
[0099]取家兔5只，药物配制方法:0.1g注射用甲磺酸加贝酯6ml注射用水充分溶解后移 入至5 %葡萄糖注射液至100ml中，左耳耳缘静脉注射5 %葡萄糖注射液5ml/kg，右耳耳缘静 脉缓慢注射注射用甲磺酸加贝酯5ml/kg，每日1次，兔的同一部位耳缘静脉缓慢注射，连续 注射7天，注射后24小时，处死3只动物，取耳廓用福尔马林固定，送病理切片(取耳部位为注 射部位下方靠近心脏部位的耳廓）。剩余动物末次给药后再观察7天，再做同上处理。
[0100] 实验结果:5%葡萄糖注射液对照组、注射用甲磺酸加贝酯注射7天及恢复7天，静 脉管腔无明显扩张，内皮完整，平滑肌及外膜无增厚，血管周围纤维结缔组织无炎细胞浸 润。结论:注射用甲磺酸加贝酯血管刺激安全性实验表明符合规定。
[0101] 取实施例2、实施例3进行上述实验，实验结果与实施例1制备的样品的实验结果相 近，无显著差异(P>〇.〇5)。
[0102] 四、肌肉刺激试验：
[0103 ]实验材料:实施例1制备的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂。
[0104] 取健康家兔4只，分别于其左右两腿股四头肌以无菌操作法注射注射用甲磺酸加 贝酯(O.lg注射用甲磺酸加贝酯6ml注射用水充分溶解后移入至5%葡萄糖注射液至100ml) 和5%葡萄糖注射液对照各lml，注射后24小时，处死3只动物，解剖取出股四头肌，纵向切 开，观察注射局部刺激反应，并用福尔马林固定，送病理切片。剩余动物给药后再观察7天， 再做同上处理。病理切片试验报告及照片附后。
[0105] 实验结果5%葡萄糖注射液对照组和注射用甲磺酸加贝酯组家兔横纹肌纤维排 列整齐，结构清晰，形态无异常，肌纤维无萎缩、变性、坏死等病理改变，肌纤维内和间质内 均无水肿渗出，无炎细胞浸润、无纤维组织增生。结论:注射用甲磺酸加贝酯对横纹肌无明 显刺激作用。
[0106] 表9注射剂对家兔肌肉注射刺激反应评分表
[0107]
[0108] 表10注射用甲磺酸加贝酯对家兔肌肉注射刺激反应评分
[0109]
[0110] 结论:注射部位未见明显的肌肉刺激作用。
[0111] 取实施例2、实施例3进行上述实验，实验结果与实施例1制备的样品的实验结果相 近，无显著差异(P>〇.〇5)。
[0112] 结论注射用甲磺酸加贝酯兔耳缘静脉连续注射未引起血管刺激反应、注射用甲 磺酸加贝酯兔耳大腿肌肉注射未引起肌肉刺激反应、豚鼠过敏试验阴性，溶血试验阴性。
[0113] 实施例5对比例
[0114] 取本发明实施例1至实施例3制备的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂与目前市售产品及 方法进行对比试验:每组做10个平行试验。
[0115] 对照组配方：甲磺酸加贝酯与甘露醇的质量比为100:200;
[0116] 对照组制备方法:冷冻干燥是在-40 °C，预冻4小时后开始抽真空，真空控制在10~ 30帕之间，升温至_20°C，保持12h，升温至0°C，保持2h，升温至20°C，保持4h，并在冷冻干燥 过程中冷阱温度保持在_60°C。
[0117] 结果如表11所示：
[0118] 表11对比试验结果
[0119]
[0120] 由表11可知，实验组与对照组相比，甲磺酸加贝酯与糖醇类物质的质量比显著(P <0.05)下降，即糖醇类物质的添加量显著降低（P<0.05);冻干时间由22h下降至14.5~ 15.5,具有极显著差异(P<0.01);小试生产成本由2万元下降至1.5万元，具有极显著差异 (P<0.01)〇
[0121] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种甲磺酸加贝酯的药物组合物，其特征在于，包括甲磺酸加贝酯和糖醇类物质;所 述甲磺酸加贝酯与所述糖醇类物质的质量比为100: (50~150)。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述糖醇类物质包括甘露醇、山梨 醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一种或两者以上的混合物。3. -种甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其特征在于，其原料包括如权利要求1或2所述的药 物组合物和药学上可接受的辅料。4. 根据权利要求3所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其特征在于，所述药学上可接受的 辅料包括活性炭、pH调节剂和注射用水;所述pH调节剂包括亚硫酸、磷酸、亚硝酸、醋酸中的 一种或两者以上的混合物。5. 根据权利要求3或4所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂，其特征在于，以g/mL计，其原料 在冻干前所述糖醇类物质与药液的质量体积比为2.5%~7.5%。6. 根据权利要求3至5任一项所述的甲磺酸加贝酯冻干粉针剂的制备方法，其特征在 于，包括如下步骤： 步骤1:取处方量的糖醇类物质与处方量80%的注射用水混合，加入活性炭吸附后，与 处方量的甲磺酸加贝酯混合，调节pH值，补加余量的注射用水，制得药液，灌装； 步骤2:冷冻干燥，压全塞，乳盖； 所述冷冻干燥包括第一冷冻干燥、第二冷冻干燥和第三冷冻干燥； 所述第一冷冻干燥为:降温至-45°C~-35°C，保温1.5~2.5h; 所述第二冷冻干燥为:于真空度l〇Pa~30Pa的条件下，将温度升至-14°C，保温9h; 所述第三冷冻干燥为:升温至35 °C，保温4h。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，以g/mL计，所述糖醇类物质与所述药 液的质量体积比为2.5 %~7.5 %。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，以g/mL计，所述糖醇类物质与所述药 液的质量体积比为4 %~5 %。9. 根据权利要求6至8任一项所述的制备方法，其特征在于，以g/mL计，所述活性炭与所 述药液的质量体积比为〇. 01 %~〇. 1 %。10. 根据权利要求6至9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述pH值为4.0~5.0;所 述调节pH值的pH调节剂为亚硫酸、磷酸、亚硝酸或醋酸中的一种或两者以上的混合物。
【文档编号】A61K9/19GK106038497SQ201610679384
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年8月17日
【发明人】付国琴, 王艳, 李路, 潘俊锋, 刘建
【申请人】甘肃成纪生物药业有限公司