一种卡络磺钠冻干粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种卡络磺钠冻干粉针剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡络磺钠，化学名称为：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠 盐三水合物，英文名为Carbazochrome Sodium Sulfonate，最早由日本田边制药株式会研 制，已被日本厚生省如日本药局方第十二版、日本药局方第十六版收载。卡络磺钠能降低毛 细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的 多种出血，临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手 术出血。卡络磺钠容易受到温度、氧气、光线的影响而发生降解或其他理化性质的改变，稳 定性较差，从而影响使用疗效、甚至增加使用的安全风险。
[0003] 中国专利文献CN104800172A公开了一种注射用卡络磺钠粉针剂，其原料组成为卡 络磺钠、注射用水、酸碱调节剂;其制备方法包括以下步骤：（a)称取处方量的卡络磺钠，加 入适量注射用水，搅拌使溶解；（b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；（C) 补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液PH值和任选的测定活性成分含量，必要时 (或者任选地）用酸碱调节剂调节至pH5.0~6.0，优选pH5.0~5.5; (d)将药液除菌过滤，灌 装于西林瓶中；（e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。然而，通过研究发现，一方面，上述制备 方法需要进行冷冻干燥33h，冷冻干燥时间过长，不利于工业化生产；另一方面，上述制备得 到的卡络磺钠粉针剂的杂质含量仍然很高，在高温和光照条件下，杂质含量显著升高，质量 稳定性较差，从而降低了该药物使用的安全性。
[0004] 因此，研究新的卡络磺钠冻干粉针剂及其制备方法具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 因此，本发明要解决的技术问题在于现有的制备方法制备得到的卡络磺钠粉针剂 的杂质含量显著升高、质量稳定性较差的技术问题，从而提出一种卡络磺钠冻干粉针剂，进 而提供其制备方法。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0007] 本发明提供一种卡络磺钠冻干粉针剂，其原料组成为：
[0008] 卡络磺钠10-50重量份，注射用水1800-2200体积份；
[0009] 当所述重量份的单位为g时，所述体积份的单位为mL。
[0010] 优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂，其原料组成为:卡络磺钠15-45重量份， 注射用水1900-2100体积份。
[0011] 进一步优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂，其原料组成为:卡络磺钠20-40 重量份，注射用水2000体积份。
[0012] 本发明还提供卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0013] (1)取70 %~90 %选定体积份的注射用水，加入选定重量份的卡络磺钠，搅拌至完 全溶解，调节控制水温为70°C~85°C，得溶液A;
[0014] (2)取10%~30%选定体积份的注射用水，加入至所述溶液A中，搅拌至完全溶解， 调节控制pH值为4.0~7.0，进行预过滤，得溶液B;
[0015] (3)将所述溶液B进行除菌过滤，得溶液C，灌装，半压塞，得中间产品D;
[0016] (4)将所述中间产品D在温度为-30°c~-60°c、压力为6Pa~28Pa的条件下进行冷 冻干燥处理，压塞，出箱，乳盖，即得。
[0017] 优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0018] (1)取75 %~85 %选定体积份的注射用水，加入选定重量份的卡络磺钠，搅拌至完 全溶解，调节控制水温为70°C~80°C，得溶液A;
[0019] (2)取15%~25%选定体积份的注射用水，加入至所述溶液A中，搅拌至完全溶解， 调节控制pH值为4.5~6.5，进行预过滤，得溶液B;
[0020] (3)将所述溶液B进行除菌过滤，得溶液C，灌装，半压塞，得中间产品D;
[0021] (4)将所述中间产品D在温度为-35°c~-55°c、压力为SPa~25Pa的条件下进行冷 冻干燥处理，压塞，出箱，乳盖，即得。
[0022] 进一步优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述方法包括以下 步骤：
[0023] (1)取80 %选定体积份的注射用水，加入选定重量份的卡络磺钠，搅拌至完全溶 解，调节控制水温为75°C，得溶液A;
[0024] (2)取20%选定体积份的注射用水，加入至所述溶液A中，搅拌至完全溶解，调节控 制pH值为5.0~6.0，进行预过滤，得溶液B;
[0025] (3)将所述溶液B进行除菌过滤，得溶液C，灌装，半压塞，得中间产品D;
[0026] (4)将所述中间产品D在温度为-40°C~_50°C、压力为IOPa~22Pa的条件下进行冷 冻干燥处理，压塞，出箱，乳盖，即得。
[0027] 进一步优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述预过滤为经板 框过滤器进行预过滤，所述除菌过滤为用两道〇.22μπι聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
[0028] 进一步优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述冷冻干燥处理 采用如下程序升温的步骤：
[0029] (a)设置温度为_45°C~_35°C，进行预冻2 · Oh~2 · 5h;
[0030] (b)升温至温度为-35°c~-20°c，进行升华2 · 5h~4 · 5h;
[0031] (幻升温至温度为-20°(3~-10°(3，进行升华0.511~2.011;
[0032] (d)升温至温度为-HTC~(TC，进行升华0 · 2h~1 · 5h;
[0033] (6)升温至温度为0°(3~20°(3，进行升华0.511~2.011;
[0034] (f)升温至温度为20°C~35°C，进行升华0 · 2h~1 · 5h;
[0035] (g)升温至温度为35°C~45°C，进行保温2.0h以上；
[0036] 冻干所用总时间小于17h。
[0037]进一步优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述冷冻干燥处理 采用如下程序升温的步骤：
[0038] (a)设置温度为_45°C~_35°C，进行预冻2 · Oh~2 · 2h;
[0039] (b)升温至温度为-35°C~-20°C，进行升华2 · 8h~4 · Oh;
[0040] (C)升温至温度为-20°c~-10°c，进行升华0.8h~1.6h;
[0041 ] (d)升温至温度为-10°C~0°C，进行升华0 · 3h~1 · 2h;
[0042] (e)升温至温度为0°C~20°C，进行升华0.8h~1.8h;
[0043] (f)升温至温度为20°C~35°C，进行升华0.3h~1.2h;
[0044] (8)升温至温度为35°〇~45°〇，进行保温2.01!以上；
[0045] 冻干所用总时间小于15h。
[0046] 进一步优选地，本发明上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述冷冻干燥处理 采用如下程序升温的步骤：
[0047] (&)设置温度为-45°(3~-35°(3，进行预冻2.111 ;
[0048] (b)升温至温度为-35°C~_20°C，进行升华3 · Oh~4 · Oh;
[0049] (c)升温至温度为-20°C~_10°C，进行升华l.Oh~1.5h;
[0050] (d)升温至温度为-10°C~0°C，进行升华0.5h~l.Oh;
[0051 ] (e)升温至温度为0°C~20°C，进行升华l.Oh~1.5h;
[0052] (f)升温至温度为20°C~35°C，进行升华0.5h~l.Oh;
[0053] (8)升温至温度为35°〇~45°〇，进行保温2.01!以上；
[0054]冻干所用总时间小于14h;或者
[0055] (&)设置温度为-45°(3~-35°(3，进行预冻2.011 ;
[0056] (b)升温至温度为_35°C~_20°C，进行升华2 · 8h~4 · Oh;
[0057] (c)升温至温度为-20°C~_10°C，进行升华l.Oh~1.6h;
[0058] (d)升温至温度为-10°C~0°C，进行升华0.3h~l.Oh;
[0059] (e)升温至温度为0°C~20°C，进行升华l.Oh~1.8h;
[0060] (f)升温至温度为20°C~35°C，进行升华0.3h~l.Oh;
[0061] (8)升温至温度为35°〇~45°〇，进行保温2.01!以上；
[0062] 冻干所用总时间小于14h;或者
[0063] (a)设置温度为_45°C~_35°C，进行预冻2.2h;
[0064] (b)升温至温度为-35°C~-20°C，进行升华3 · Oh~4 · Oh;
[0065] (c)升温至温度为-20°C~-10°C，进行升华0.8h~1.5h;
[0066] (d)升温至温度为_10°C~0°C，进行升华0 · 5h~1 · 2h;
[0067] (e)升温至温度为0°C~20°C，进行升华0.8h~1.5h;
[0068] (f)升温至温度为20°C~35°C，进行升华0 · 5h~1 · 2h;
[0069] (g)升温至温度为35°C~45°C，进行保温2.0h以上；
[0070] 冻干所用总时间小于14h。
[0071 ]本发明还提供上述制备方法制备得到的卡络磺钠冻干粉针剂。
[0072] 本发明的技术方案具有如下优点：