一种硫酸奈替米星冻干粉针剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种硫酸奈替米星冻干粉针 剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸奈替米星是是新一代半合成氨基糖苷类抗生素，对G+、G菌均有良好的抗菌 活性，且不良反应小于同类药物。硫酸奈替米星的作用机理是通过抑制敏感微生物的正常 蛋白质合成而起作用，具有广泛的抗菌作用，主要用于大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠 杆菌属等革兰阴性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮肤和软组织、骨和关节、腹腔等部 位感染，其主要特点是对耐药菌及β -内酰胺耐药菌作用强，成为临床有氨基糖苷类应用 指征的首选药物。
[0003] 目前，硫酸奈替米星已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用硫酸奈替 米星最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用硫酸奈替米星被制成硫酸奈 替米星冻干粉针剂。但是，硫酸奈替米星对热不稳定，且长时间暴露空气中会因氧化而变 黄，在生产和贮藏过程中经常出现澄清度与颜色（偏黄）不合格现象，从而影响注射用硫酸 奈替米星产品质量。
[0004]
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种硫酸奈替米星冻干粉针剂的制备方法，本 发明提供的制备方法得到的硫酸奈替米星冻干粉针剂稳定性好，且产品有效成分含量高。
[0006] 本发明提供了一种硫酸奈替米星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
[0007] a)将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和 吸附处理，得到混合溶液A ;
[0008] b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻处理和干燥处理，得到 硫酸奈替米星冻干粉针剂；
[0009] 所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8 : (1~3)。
[0010] 优选的，步骤a)中所述抗氧剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸 钠、抗坏血酸、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二钠、磷酸和枸橼酸中的一种或多种。
[0011] 优选的，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘 氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[0012] 优选的，步骤a)中所述硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水的质量比 为 100 : (0· 5 ~2) : (150 ~200) : (2000 ~2500)。
[0013] 优选的，步骤a)中所述混合的温度为5 °C~25 °C。
[0014] 优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：
[0015] 采用pH调节剂将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH 值调节至4. 7~6. 3 ;
[0016] 所述pH调节剂选自氢氧化钠溶液或盐酸。
[0017] 优选的，所述步骤a)中所述吸附处理的过程具体为：
[0018] 将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进 行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。
[0019] 优选的，步骤b)中所述冷冻的过程具体为：
[0020] 将所述混合溶液A与第二注射用水的混合溶液依次进行第一次冷冻、升温、保温 和第二次冷冻，得到冷冻固体；
[0021] 所述第一次冷冻的温度为-45 °C~-35 °C ;
[0022] 所述升温的温度为_25°C~_30°C ;
[0023] 所述保温的时间为30min~40min ;
[0024] 所述第二次冷冻的温度为-45 °C~-35 °C。
[0025] 优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为：
[0026] 将所述冷冻固体在升温程序控制下进行真空干燥，得到硫酸奈替米星冻干粉针 剂；
[0027] 所述升温程序具体为：
[0028] 以6°C /h~8°C /h的速率第一次升温至-30°C~20°C ;
[0029] 以4°C /h~6°C /h的速率第二次升温至25°C~35°C ;
[0030] 以2°C /h~4°C /h的速率第三次升温至40°C~50°C，保持3h~5h。
[0031] 优选的，所述真空干燥的真空度小于等于0. 15mbar。
[0032] 本发明提供了一种硫酸奈替米星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将硫 酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合，依次进行PH值调节和吸附处理，得到混 合溶液A ;b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻处理和干燥处理，得到 硫酸奈替米星冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8 : (1~3)。与现 有技术相比，本发明提供的制备方法得到硫酸奈替米星冻干粉针剂稳定性好，且产品有效 成分含量高。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的硫酸奈替米星冻干粉针剂 储存24个月后，产品未发生颜色变化，长期稳定，并且产品有效成分含量在95. 30%以上。
【具体实施方式】
[0033] 下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发 明保护的范围。
[0034] 本发明提供了一种硫酸奈替米星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
[0035] a)将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和 吸附处理，得到混合溶液A ;
[0036] b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻处理和干燥处理，得到 硫酸奈替米星冻干粉针剂；
[0037] 所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为8 : (1~3)。
[0038] 在本发明中，将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合；所述硫酸奈 替米星为主药，本发明对所述硫酸奈替米星的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟 知的市售商品即可。
[0039] 在本发明中，所述抗氧剂优选包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸 钠、抗坏血酸、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二钠、磷酸和枸橼酸中的一种或多种，更优选 为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠，最优选为硫代硫 酸钠。在本发明中，所述抗氧剂能够提高硫酸奈替米星的热稳定性，使产品不会因氧化而变 黄；本发明对所述抗氧剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述亚硫酸氢 钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、甲硫氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二钠、磷 酸和枸橼酸的市售商品即可。
[0040] 在本发明中，所述赋形剂优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨 酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优 选为甘露醇。本发明对所述赋形剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述 甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮的市售商品即可。
[0041] 在本发明中，所述硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水的质量比优选为 100 : (0· 5 ~2) : (150 ~200) : (2000 ~2500)，更优选为 100 : (0· 5 ~2) :180 :2400,最优 选为 100 :1. 5 :180 :2400。
[0042] 在本发明中，将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合；本发明对所 述混合的方法没有特殊限制，能够将硫酸奈替米星、抗氧剂和赋形剂溶解在第一注射用水 中即可，如可采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明一个优选的 实施例中，首先在第一注射用水加入抗氧剂，充分溶解；再加入硫酸奈替米星和赋形剂，搅 拌溶解。在本发明另一个优选的实施例中，首先在第一注射用水加入抗氧剂和硫酸奈替米 星，搅拌溶解；再加入赋形剂，搅拌溶解。在本发明中，所述混合的温度优选为5°C~25°C， 更优选为l〇°C~21°C。在本发明中，所述混合的温度能够对抗氧剂的用量产生影响，由于 抗氧剂的加入量直接影响产品的稳定性，但是抗氧剂加入过多，又会降低产品有效成分的 相对含量，因此需要控制混合的温度使抗氧剂在用量较少的条件下发挥最大的抗氧作用。
[0043] 在本发明中，将硫酸奈替米星、抗氧剂、赋形剂和第一注射用水混合，依次进行pH 值调节和吸附处理，得到混合溶液A。在本