一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体的说，设及一种奥沙利销水合物晶体及其冻干粉 针剂。
【背景技术】
[0002] 奥沙利销，为白色或类白色冻干疏松块状物或粉末，英文名称；化aliplatin，分子 式；CsHi4N2〇4Pt，分子量397. 29。奥沙利销（L-OH巧化学名；左旋反式二氨环己烧草酸销，第 =代销类化合物，是治疗恶性肿瘤销类抗癌药，在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模 型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。体内、体外试验也证实在顺销 耐药的肿瘤模型中，它仍然有效，与即有明显的协同作用。奥沙利销是一种抗痛活性高、毒 性小、安全性大的新一代销类抗癌药物，其结构式：
[0003]
【主权项】
1. 一种奥沙利铂水合物晶体，其特征在于，每一奥沙利铂水合物晶体含有2. 5个结晶 水，并且其使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2. 根据权利要求1所述的奥沙利铂水合物晶体，其特征在于，通过热重分析，在 75-150°C范围内失重 9. 9wt% -10. 5wt%。
3. -种权利要求1或2所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述方法 包括如下步骤： (1) 将奥沙利铂原料药加入去离子水中，加热回流，形成65-75°C下的饱和溶液； (2) 加活性炭，过滤，滤液升温至80°C ; (3) 搅拌的条件下向滤液滴加体积为奥沙利铂原料药重量2-4倍的体积比为1:2-5的 乙醇：丙酮溶液，所述搅拌速率为15_20rmp ; (4) 滴加完毕后，搅拌降温，所述搅拌降温为转速10-15rmp搅拌下25min降温 至-5-0°C，静置18-20小时析出白色固体，过滤； (5) 将白色固体置于真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天，得到所述奥 沙利钼水合物晶体。
4. 根据权利要求3所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3) 中在搅拌的条件下向滤液滴加的乙醇：丙酮溶液体积为奥沙利铂原料药重量的2. 5倍；加 入乙醇：丙酮溶液时的所述搅拌速率为18rmp。
5. 根据权利要求3所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3) 中所述滴加为控制滴加时间20-30min匀速滴加。
6. 根据权利要求3所述的奥沙利铂水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（4) 中搅拌降温分两个阶段进行，第一阶段为在转速15rmp搅拌下IOmin降温至30°C，第二阶段 为在转速IOrmp搅拌下15min降温至_2°C。
7. -种含有权利要求1所述奥沙利铂水合物晶体的药物组合物，所述药物组合物为冻 干粉针剂。
8. 根据权利要求7所述的含有所述奥沙利铂水合物晶体的药物组合物，其特征在于， 所述奥沙利铂冻干粉针剂组分包括：权利要求1所述奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖4-20 份、枸橼酸1-8份；优选为奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖6-14份、枸橼酸2-5份；更优选为 奥沙利铂水合物晶体1份、乳糖10份、枸橼酸3份；所述份为重量份。
9. 一种权利要求8所述奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法 包括如下步骤： (1) 称取奥沙利铂水合物晶体、乳糖和枸橼酸； (2) 将奥沙利铂水合物晶体溶解于注射用水，加入乳糖、枸橼酸，搅拌溶解； (3) 用乙酸钠将溶液的pH值调节为6. 0-7. 0 ; (4) 补加注射用水至奥沙利铂重量的160倍，混匀； (5) 在无菌条件下，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄明，滤液检测合格后，分装，半加塞； (6) 冷冻干燥： 预冻：将搁板温度以1_3°C /min的速度降至-20°C，以0. 2-0. 5°C /min的速度继续缓 慢降温至-50-45°C，保温2-4小时，抽真空至箱内真空度达8-12Pa ; 一次干燥：将搁板温度以0. 2-0. 4°C /min的速度缓慢升至-4-0°C，保温，待制品的冰晶 完全消失后，继续保温3-5小时； 二次干燥：将搁板温度以0. 6-0. 8°C /min的速度升至15°C，保温2小时，搁板继续以 0. 2-0. 4°C /min的速度升至35°C，继续保温5小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（6)预冻将搁板温度以 1. 50°C /min的速度降至-20 °C，以0. 3°C /min的速度继续降温至-50-45°C，保温2-4小 时，抽真空至箱内真空度达8Pa ;-次干燥将搁板温度以0. 30°C /min的速度缓慢升至-2°C; 二次干燥将搁板温度以〇. 7°C /min的速度升至15°C，保温2小时，搁板继续以0. 30°C /min 的速度升至35 °C。
【专利摘要】本发明涉及一种奥沙利铂水合物晶体，所述奥沙利铂水合物晶体用X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°、31.4°处显示出特征衍射峰。本发明奥沙利铂水合物晶体稳定性好、不易吸湿，流动性好，制备成冻干粉针剂后装量精确，用药安全性大大提高。
【IPC分类】A61K31-282, A61K9-19, A61P35-00, C07F15-00
【公开号】CN104829653
【申请号】CN201510226732
【发明人】范丽, 王立志, 张元超, 谢娜
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月6日