一种利奈唑胺冻干粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种利奈唑胺冻干粉针剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利奈唑胺(Linezolid)又名利奈唑酮、吗啉唑酮，商品名为Zyvox，其化学名为(S)-N-((3-(3-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺，是一种新型的噁唑烷酮 类抗菌药。利奈唑胺是第一类阻止早期革兰阳性菌蛋白质合成的抗生素，2000年获得美国 FDA批准，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺 炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤或皮肤软组织感染以及耐万古霉素肠球菌感染。
[0003] 中国专利文献CN101948442A公开了一种利奈唑胺的冻干粉针制剂，其原料组成 为:利奈唑胺10~50份、增溶剂5~60份和适量的pH值调节剂;所述增溶剂为乳糖、氯化钠、 右旋糖酐、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或它们的混合物，优选甘露醇;所述PH值调节剂是碱性化 合物、缓冲系统或酸。该专利文献还公开了该冻干粉针制剂的制备方法，包括以下步骤:取 利奈唑胺原料置容器中加入注射用水搅拌，加入PH值调节剂调节pH值至5.0~7.0，加入增 溶剂搅拌使完全溶解，再用PH值调节剂调节pH值至5.5~6.5，加入适量注射用水，得到每毫 升含利奈唑胺10~50mg、增溶剂50~80mg的溶液;所得溶液中按2~8g/L加入药用炭，20~ 30°C下搅拌20-60分钟，过滤脱炭，过滤除菌，定量分装入抗生素瓶并半加塞，放入冷冻干燥 设备箱体内进行冷冻干燥;所述的冷冻干燥按照以下方法进行:预冻:把分装好的待冻干溶 液放入冷冻干燥箱体的隔板上进行预冻，降温至-45~35°C，冷冻保温2~5小时;升华干燥： 先将冷凝器温度下降至_40°C，每小时以平均4~6°C升温速度进行解吸附，该阶段总的时间 控制在12~17小时；二次干燥:将干燥器箱体板温控制在30~40°C，制品温度达30-40°C保 持3~8小时;压塞、乳盖密封，即得本发明的注射用利奈唑胺粉针制剂。
[0004] 然而，上述利奈唑胺的冻干粉针制剂，由于原料使用大量的辅料一增溶剂，如增溶 剂甘露醇通常会将热源引入冻干粉针制剂中，使其质量可能存在较大的安全隐患，从而降 低了药物使用的安全性。
[0005] 因此，研究一种辅料含量较少、质量稳定性较好的利奈唑胺冻干粉针剂及其制备 方法具有重要意义。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明提出一种辅料含量较少、质量稳定性较好的利奈唑胺冻干粉针剂，进 而提供其制备方法。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0008] 本发明提供一种利奈唑胺冻干粉针剂，其原料组成为：
[0009] 利奈唑胺4-30重量份，注射用水1800-2200体积份；
[0010] 当所述重量份的单位为g时，所述体积份的单位为mL。
[0011] 优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂，其原料组成为：利奈唑胺6-25重量份， 注射用水1900-21OO体积份。
[0012] 进一步优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂，其原料组成为:利奈唑胺10-20 重量份，注射用水2000体积份。
[0013] 本发明还提供上述利奈唑胺冻干粉针剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0014] (1)取30 %~50 %选定体积份的注射用水，加入选定重量份的利奈唑胺，搅拌至完 全溶解，调节控制水温为45°C~75°C，得溶液A;
[0015] (2)取50%~70%选定体积份的注射用水，加入至所述溶液A中，搅拌至完全溶解， 调节控制pH值为5.5~7.5，得溶液B;
[0016] (3)以利奈唑胺的重量份计，将0.05 %~0.15 %活性炭加入至所述溶液B中，搅拌 使吸附完全，进行脱碳过滤，得溶液C;
[0017] (4)将所述溶液C进行除菌过滤，得溶液D，灌装，半压塞，得中间产品E;
[0018] (5)将所述中间产品E在温度为-30°c~-60°c、压力为50Pa~80Pa的条件下进行冷 冻干燥处理，压塞，出箱，乳盖，即得。
[0019] 优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0020] (1)取35 %~45 %选定体积份的注射用水，加入选定重量份的利奈唑胺，搅拌至完 全溶解，调节控制水温为55°C~70°C，得溶液A;
[0021] (2)取55%~65%选定体积份的注射用水，加入至所述溶液A中，搅拌至完全溶解， 调节控制pH值为6.0~7.0，得溶液B;
[0022] (3)以利奈唑胺的重量份计，将0.08 %~0.12 %活性炭加入至所述溶液B中，搅拌 使吸附完全，进行脱碳过滤，得溶液C;
[0023] (4)将所述溶液C进行除菌过滤，得溶液D，灌装，半压塞，得中间产品E;
[0024] (5)将所述中间产品E在温度为-35°C~_55°C、压力为55Pa~75Pa的条件下进行冷 冻干燥处理，压塞，出箱，乳盖，即得。
[0025]进一步优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂的制备方法，所述方法包括以下 步骤：
[0026] (1)取40%选定体积份的注射用水，加入选定重量份的利奈唑胺，搅拌至完全溶 解，调节控制水温为68°C，得溶液A;
[0027] (2)取60%选定体积份的注射用水，加入至所述溶液A中，搅拌至完全溶解，调节控 制pH值为6.5,得溶液B;
[0028] (3)以利奈唑胺的重量份计，将0.1 %活性炭加入至所述溶液B中，搅拌使吸附完 全，进行脱碳过滤，得溶液C;
[0029] (4)将所述溶液C进行除菌过滤，得溶液D，灌装，半压塞，得中间产品E;
[0030] (5)将所述中间产品E在温度为-40°c~-50°c、压力为60Pa~70Pa的条件下进行冷 冻干燥处理，压塞，出箱，乳盖，即得。
[0031] 进一步优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂的制备方法，所述脱碳过滤为先 经5μπι钛棒过滤器、再经0.45μπι聚醚砜滤芯进行脱碳过滤，所述除菌过滤为经0.20μπι微孔滤 膜进行除菌过滤。
[0032]进一步优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂的制备方法，所述冷冻干燥处理 采用如下程序升温的步骤：
[0033] (a)设置温度为_45°C~_40°C，进行预冻2 · 8~3 · 2h;
[0034] (b)升温至温度为-40°C~_25°C，进行冻干1 · 5h~3 · 5h;
[0035] (c)升温至温度为-25°C~_15°C，进行冻干l.Oh~2.5h;
[0036] ((1)升温至温度为-15。(3~0。(3，进行冻干0.511~2.011;
[0037] (e)升温至温度为(TC~15。(3,进行冻干l.Oh~2.5h;
[0038] (〇升温至温度为15。(3~35。(3，进行冻干0.511~2.011;
[0039] (g)升温至温度为35°C~40°C，进行保温3.0h以上；
[0040] 冻干所用总时间小于19h。
[0041 ]进一步优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂的制备方法，所述冷冻干燥处理 采用如下程序升温的步骤：
[0042] (a)设置温度为_45°C~_40°C，进行预冻3.0h;
[0043] (b)升温至温度为-40°C~_25°C，进行冻干1.8h~3.2h;
[0044] (c)升温至温度为-25°C~_15°C，进行冻干1 · 2h~2 · 3h;
[0045] (d)升温至温度为_15°C~0°C，进行冻干0.8h~1.8h;
[0046] (e)升温至温度为0°C~15°C，进行冻干1 · 2h~2 · 2h;
[0047] (f)升温至温度为15°C~35°C，进行冻干0.8h~1.8h;
[0048] (8)升温至温度为35°〇~40°〇，进行保温3.01!以上；
[0049] 冻干所用总时间小于18h。
[0050]进一步优选地，本发明上述利奈唑胺冻干粉针剂的制备方法，所述冷冻干燥处理 采用如下程序升温的步骤：
[0051 ] (8)设置温度为-45°(3~-40°(3，进行预冻3.011;
[0052] (b)升温至温度为-40°C~_25°C，进行冻干2 · Oh~3 · Oh;
[0053] (〇)升温至温度为-25°(3~-15°(3，进行冻干1.511~2.011;
[0054] (d)升温至温度为-15°C~0°C，进行冻干l.Oh~1.5h;
[0055] (e)升温至温度为0°C~15°C，进行冻干1.5h~2.0h;
[0056] (f)升温至温度为15°C~35°C，进行冻干l.Oh~1.5h;
[0057] (8)升温至温度为35°〇~40°〇，进行保温3.01!以上；
[0058]冻干所用总时间小于17h;或者
[0059] (&)设置温度为-45°(3~-40°(3，进行预冻3.011;
[0060] (b)升温至温度为-40°C~_25°C，进行冻干2 · Oh~3 · 2h;
[0061 ](幻升温至温度为-25°(3~-15°(3，进行冻干1.211~2.011;
[0062] (d)升温至温度为-15°C~(TC，进行冻干I .Oh~1.8h;
[0063] (e)升温至温度为(TC~15°C，进行冻干1.2h~2.0h;
[0064] (f)升温至温度为15°C~35°C，进行冻干l.Oh~1.8h;
[0065] (8)升温至温度为35°〇~40°〇，进行保温3.01!以上；
[0066] 冻干所用总时间小于17h;或者<