制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方和方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学领域，尤其涉及的是一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方和 方法。
【背景技术】
[0002] 氨甲环酸为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶 结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致 的各种出血，生物利用度34%，半衰期3.lh。
[0003] 氨甲环酸属于离子敏感型药物，药液中的Z-异构体与重金属络合使注射剂产生 乳光，而注射制剂在生产中通常有金属离子的存在，易造成氨甲环酸产品质量不合格，给临 床带来安全隐患。
[0004] 因此，现有技术存在缺陷，需要改进。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是：提供一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方和 工艺方法，通过该配方和方法可以减少产品与水中离子接触的机会，提高氨甲环酸的稳定 性，使其在制备、运输和贮存过程中具有更好的稳定性。且不需要加入额外的保护剂，处方 中唯一的辅料叔丁醇易挥发、毒性小，在冷冻干燥过程中易去除。最重要的是在冻干配方中 加入叔丁醇后，冻结时会形成针状结晶，冰晶升华后留下了管状通道，使水蒸气阻力大大减 小，加快了升华速率，缩短了冻干周期，节省了时间和能耗。
[0006] 本发明的技术方案如下：一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方，将氨甲环酸 溶于混合溶剂中，过滤后冷冻干燥，制得氨甲环酸冻干粉针剂；其中，所述混合溶剂为叔丁 醇/水的混合体系；所述混合溶剂中叔丁醇和水的配比为叔丁醇5%~30%，水余量，总量 为100% ;并且，所述氨甲环酸在混合溶剂中的浓度为30~150mg/ml;并且，所述氨甲环酸 冻干粉针剂中，氨甲环酸的含量百分比为50 %~100 %。
[0007] 应用于上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方中，在将氨甲 环酸溶于混合溶剂中时，还同时将赋形剂溶于混合溶剂中，其中，所述赋形剂为甘露醇、乳 糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一种。
[0008] 应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺配方中，所述 赋形剂中，各单个辅料在所述氨甲环酸冷冻干燥粉针剂中的质量百分比为〇 %~50 %。
[0009] 应用于各个上述技术方案，一种制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法，其特征在 于：A:量取适量的叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀；将混合溶剂冷却至 2~10°C;其中，所述混合溶剂中叔丁醇和水的配比为叔丁醇5%~30%，水余量，总量 为100% ;并且，再加入氨甲环酸，搅拌使主成分完全溶解，使所述氨甲环酸在混合溶剂中 的浓度为30~150mg/ml;B:送至无菌室中经0. 22ym的微孔滤膜过滤至澄明；C:灌装于 管制抗生素玻璃瓶中，冻干；D:冻干曲线：将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低 至-35±5°C预冻并保持3~5h，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干 燥，并使搁板温度1小时内升高至-15~-10°C，并维持5~10h，然后在1小时内使搁板温 度升高至〇°C并维持3~5h，在1小时内将搁板温度升高至最后的干燥温度25~30°C，保 持该温度3~5h;E:关闭中隔阀前箱至真空无显著变化后，压塞，出箱，得到氨甲环酸冻干 粉针剂，并且，氨甲环酸在氨甲环酸冻干粉针剂中的含量百分比为50%~100%。
[0010] 应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法中，步骤E 中，在出箱后，还采用用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
[0011] 应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法中，步骤A 中，在将氨甲环酸溶于混合溶剂中时，还同时将赋形剂溶于混合溶剂中，其中，所述赋形剂 为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或蔗糖中的一种。
[0012] 应用于各个上述技术方案，所述的制备氨甲环酸冻干粉针剂的工艺方法中，所述 赋形剂中，使各单个辅料在所述氨甲环酸冷冻干燥粉针剂中的质量百分比为0 %~50 %。
[0013] 采用上述方案，本发明通过工艺配方和方法，可以提高氨甲环酸在冻干粉针剂在 制备过程中的稳定性，制备的氨甲环酸冻干粉针剂有关物质含量低，质量均一稳定，水分干 燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。并且，工艺简单，方便可行，重复性好，冻干用 有机溶剂叔丁醇使冷冻干燥的时间大大缩短，生产成本较低。通过该工艺配方和方法制备 的氨甲环酸可以治疗急慢性、局部或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的出血，脏器外 伤或手术出血，纤溶性出血，月经过多等多种疾病。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过实验例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅 是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发 明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
[0015] 氨甲环酸的化学名称为：反式一 4 一氨甲基一环己烷甲酸，结构式为：
[0016]
[0017]分子式为：CsH15N02
[0018]分子量为：157. 21
[0019] 实施例1:
[0020] 处方
[0021] 氨甲环酸 SOOg 叔丁醇 250ml 注射用水加至 500()ml 共制成 1000瓶
[0022] 量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8°C并 保温，再加入氨甲环酸，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动栗送至无 菌室中经0. 22ym的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡 胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35°C并保持3h，开启真空系 统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-10°C，并维 持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0°C并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后 的干燥温度28°C，保持该温度3h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝 塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
[0023] 实施例2 :
[0024] 处方
[0025] 氨甲环酸 50% 叔丁醇 500ml 注射用水加至 5000ml 共制成 1000瓶
[0026] 量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8°C并 保温，再加入氨甲环酸，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动栗送至无 菌室中经0. 22ym的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡 胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35°C并保持3h，开启真空系 统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-10°C，并维 持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0°C并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后 的干燥温度28°C，保持该温度3h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝 塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
[0027] 实施例3 :
[0028] 处方
[0029] 氨甲环酸 500g 叔丁醇 1500ml 注射用水加至 50_ml 共制成 1000瓶
[0030]量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，将混合溶剂冷却至8°C并 保温，再加入氨甲环酸，搅拌使溶液混合均匀，该混合溶液经检查合格后，用蠕动栗送至无 菌室中经0. 22iim的微孔滤膜过滤至澄明，灌装于管制抗生素玻璃瓶中，部分塞上丁基橡 胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，样品温度降低至-35°c并保持3h，开启真空系 统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度1小时内升高至-10°C，并维 持5h，然后在1小时内使搁板温度升高至0°C并维持4h，在1小时内将搁板温度升高至最后 的干燥温度28°C，保持该温度3h，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝 塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得氨甲环酸冻干粉针剂。
[0031] 实施例4:
[0032] 处方
[0033] 氨甲环酸 50()g 甘露醇 300g 叔丁醇 80()ml 注射用水加至 8_0ml共制成 1000瓶
[0034]量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，搅拌并混合均匀，