一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物颗粒剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物 颗粒剂。
【背景技术】
[0002] 雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素 (glaxo)公司开发。1976年由英国普赖斯（price)等合成，1979年布拉德肖（bradshaw)阐 明其药理，1980年贝斯塔（berstad)报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百 个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。
[0003] 雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物 刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。作 用比西咪替丁强5~8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点，副作用 小而且安全。单次口服80mg后30~90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。
[0004] 雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，tl/2约 为2~2. 7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌减 少30%。静注lmg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时；以每 小时0. 5ng/kg速度静滴后30~60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。大部 分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7. 2ml/kg。
[0005] 盐酸雷尼替丁极易潮解，吸湿后导致不稳定，颜色变深，含量下降，药效下降。已上 市的盐酸雷尼替丁的药物制剂有胶囊、普通片剂、注射剂、泡腾颗粒、咀嚼片、泡腾片、口服 液、糖浆剂等等，其中盐酸雷尼替丁制剂辅料种类及数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、 崩解剂、黏合剂等等，而且至少要用4种辅料。越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、 辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响， 因此，选择合适的辅料和工艺，减少盐酸雷尼替丁制剂的辅料种类和用量，提高盐酸雷 尼替丁制剂的生物利用度和稳定性，对于保证临床用药的安全性有积极意义。
[0006] 本发明研制出一种盐酸雷尼替丁新化合物，该盐酸雷尼替丁新化合物制备的颗粒 剂不仅解决了盐酸雷尼替丁极易潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，大大降 低了不良反应的发生，提高了颗粒剂的稳定性、药效和生物利用度。
【发明内容】
[0007] 本发明的发明目的在于提供一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物颗 粒剂。
[0008] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物颗粒剂，所述的组合物颗 粒剂由盐酸雷尼替丁、葡萄糖、聚乙烯氧化偶氮铜、柠檬酸、50%乙醇制成；所述的盐酸雷尼 替丁为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0009] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物颗粒剂由1-2重量份的 盐酸雷尼替丁、8-9重量份的葡萄糖、1. 5-1. 7重量份的聚乙烯氧化偶氮铜、0. 15-0. 25重量 份的柠檬酸、1. 5-2. 5重量份的50%乙醇制成。
[0010] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由1. 5重量份 的盐酸雷尼替丁、8. 5重量份的葡萄糖、1. 6重量份的聚乙烯氧化偶氮铜、0. 2重量份的柠檬 酸、2重量份的50%乙醇制成。
[0011] 本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：用粉碎机将盐酸雷尼替丁粉碎1〇〇目； (2) 称量：根据工艺处方量称量各原辅料； (3) 混合制粒：将处方量的盐酸雷尼替丁、葡萄糖、聚乙烯氧化偶氮铜、柠檬酸加入到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的润湿剂50%乙醇，湿混150-180 秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (4) 干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在60°C_65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机 中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干 燥至水分< 4. 0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒； (5) 总混：将过筛后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混 合5分钟； (6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0012] 本发明组合物中的盐酸雷尼替丁晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 取盐酸雷尼替丁原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为盐酸雷尼替丁的 质量的7倍； (2) 搅拌至全部溶解，调节pH至7-9 ; (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2. 5Mpa并搅拌的条件 下滴加6°C的丙酮，搅拌转速控制在45rmp，丙酮的体积用量为去离子水的体积的3倍； (5) 滴加完后放压，以10°C/min的速度将溶液降温至-5°C，静置2h，过滤，洗涤，减压 干燥，即得盐酸雷尼替丁晶体。
[0013] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸雷尼替丁新 晶型，该盐酸雷尼替丁晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有 性质，经试验发现，该盐酸雷尼替丁新化合物制备的颗粒剂不仅解决了盐酸雷尼替丁极易 潮解、吸湿、变色、稳定性差的问题，而且组分简单，大大降低了不良反应的发生，提高了颗 粒剂的稳定性、药效和生物利用度。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明实施例1制备的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:盐酸雷尼替丁晶体的制备 (1) 取盐酸雷尼替丁原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为盐酸雷尼替丁的 质量的7倍； (2) 搅拌至全部溶解，调节pH至7-9 ; (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2. 5Mpa并搅拌的条件 下滴加6°C的丙酮，搅拌转速控制在45rmp，丙酮的体积用量为去离子水的体积的3倍； (5) 滴加完后放压，以10°C/min的速度将溶液降温至-5°C，静置2h，过滤，洗涤，减压 干燥，即得盐酸雷尼替丁晶体。
[0017] 制备得到的盐酸雷尼替丁晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示。
[0018] 实施例2:盐酸雷尼替丁颗粒剂的制备： 处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸雷尼替丁 1. 5份、葡萄糖8份、聚乙烯氧化偶氮 铜1. 5份、柠檬酸0. 15份、50%乙醇1. 5份。
[0019] 制备方法： (1) 原辅料处理：用粉碎机将盐酸雷尼替丁粉碎1〇〇目； (2) 称量：根据工艺处方量称量各原辅料； (3) 混合制粒：将处方量的盐酸雷尼替丁、葡萄糖、聚乙烯氧化偶氮铜、柠檬酸加入到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的润湿剂50%乙醇，湿混150-180 秒制软材，16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (4) 干燥过筛：将沸腾干燥机进风温度控制在60°C_65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机 中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，干 燥至水分< 4. 0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-32目之间的颗粒； (5) 总混：将过筛后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混 合5分钟； (6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0020] 实施例3:盐酸雷尼替丁颗粒剂的制备： 处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸雷尼替丁 1. 5份、葡萄糖8. 5份、聚乙烯氧化偶 氮铜1. 6份、柠檬酸0. 2份、50%乙醇2份。
[0021]