专利名称：一种盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂及其制法，先将活性成分盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾制成微囊，再和适其他药学上的辅料混合制备固体制 齐IJ，属于医药技术领域。
背景技术：
雷尼替丁为可逆性和竞争性组胺H2受体拮抗剂，不会降低高血钙状态下的血清 钙离子浓度，不属抗胆碱药物。临床研究表明，雷尼替丁能够抑制基础胃酸分泌和氨乙吡 唑、五肽胃泌素刺激引起的胃酸的分泌，不影响胃蛋白酶的分泌和五肽胃泌素刺激引起的 内因子的分泌，对于禁食和餐后血清胃泌素水平几无影响。枸橼酸铋钾在胃内能迅速崩解， 在胃酸作用下，水溶性胶体铋与溃疡面或炎症部位的蛋白质形成不溶性含铋沉淀，牢固地 粘附于糜烂面上形成保护屏障，抵御胃酸与胃蛋白酶对黏膜面的侵蚀；并能刺激内源性前 列腺素释放，促进胃粘液分泌、加速黏膜上皮修复、改善胃黏膜血流与清除幽门螺杆菌的作 用。雷尼替丁吸收迅速，首过效应显著，药物大部分以原形、少量以代谢物经肾排泄和 通过胆汁从粪便中排出。枸橼酸铋钾吸收极微，以肾中铋浓度为最高，少量在肺、脾、肝、大 脑、心和骨骼肌，吸收后的本品从尿排出，未吸收的从大便排出。盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂是制酸药和铋剂的复方制剂，可 通过抑制胃酸分泌、抑制胃蛋白酶、抑制幽门螺杆菌、在胃黏膜表面形成保护隔离膜等多种 途径，发挥抗消化性溃疡的作用。临床上适用于治疗胃溃疡及十二指肠溃疡、幽门螺杆菌感
^fe ο盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂国内并没有相关专利报道，国内 生产的本品种有复方雷尼替丁片，复方雷尼替丁胶囊和复方雷尼替丁颗粒，但这些品种均 采用一般生产工艺制得，导致盐酸雷尼替丁长期放置稳定性较差，而且释放出现波峰波谷 现象，致使生物利用度低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂及 其制法，先将活性成分盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾制成微囊，再和适合于制备固体制剂所 需的其他药学上的辅料混合制备而成。制得的产品稳定性较好，释放缓慢，避免了波峰波谷 现象，生物利用度大大提高，保障了用药的药效和安全性。本发明的技术方案包括一种盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物微囊，其是由盐酸雷尼替丁、枸橼酸 铋钾、壳聚糖和海藻酸钠制成。优选地，其中，所述的盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合 物微囊，其中按重量份计算，盐酸雷尼替丁 1-1. 5份，枸橼酸铋钾1. 1份，壳聚糖2-12份，海 藻酸钠0. 5-5份。
一种盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂，其特征在于由上述所述的 盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊和适合于制备固体制剂所需的其他药学上的 辅料混合制备而成。优选地，其中，各组分及重量分数为盐酸雷尼替丁1-1. 5份枸橼酸铋钾1.1份壳聚糖2-12份海藻酸钠0.5-5份其他辅料1-5份。作为本发明一优选实施方案，上述所述的盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物 固体制剂，各组分及重量分数为盐酸雷尼替丁1-1. 5份枸橼酸铋钾1.1份壳聚糖3-5份海藻酸钠0.8-2. 4份其他辅料2-4份。其中，作为优选，制剂的规格为每单位制剂盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾的分别为 IOOmg/IlOmg 或者 150mg/110mg。本发明的优选实施方案中，其中盐酸雷尼替丁化学名为N'-甲 基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]-甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙 烯二胺盐酸盐，分子式为C13H22N4O3S · HC1，分子量为350. 86，结构式为 盐酸雷尼替丁的用量以雷尼替丁计为0. 05-0. 2g，优选为0. 1-0. 15g。本发明的优选实施方案中，其中枸橼酸铋钾分子式为BiK2C6H7O7 · H2O,分子量为 495. 98，枸橼酸铋钾的用量以铋计为0. 03-0. 25g，优选为0. Ilgo本发明上述的优选实施方案中，其中所述的其他药学上的辅料选自稀释剂、崩解 齐U、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂及其它们的组合，其用量根据各自在固体制剂中的一般 用量进行选择。作为优选，上述所述的盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物脂质体固体 制剂，其中按重量份计算，所述的其他辅料为稀释剂0-2. 5份、崩解剂0-0. 65份、粘合剂 0. 03-0. 2份、助流剂或/和润滑剂0-0. 45份、矫味剂0-3. 8份。本发明上述的优选实施方案中，稀释剂可以选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、预 胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或多种的组合，优选为乳糖和预胶化淀粉。本发明上述的优选实施方案中，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠和低取代羟 丙纤维素。本发明上述的优选实施方案中，粘合剂可以选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为聚 维酮K30和羧甲基纤维素钠。本发明上述的优选实施方案中，助流剂或润滑剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉 硅胶、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为滑石粉和硬脂酸镁。本发明上述的优选实施方案中，矫味剂可以选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、 蔗糖、阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜菊素中的一种或多种的组合，优选为蔗糖和阿斯帕坦。本发明的更优选实施方案中，所述的盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾组合物固体制剂 各组分及其重量分数为盐酸雷尼替丁1-1. 5份枸橼酸铋钾1. 1份壳聚糖4份海藻酸钠1. 6份其他辅料3. 7份其中所述其他辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂及其它们的组合；所述稀释剂为乳糖和预胶化淀粉，崩解剂为羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素，粘合 剂为聚维酮K30和羧甲基纤维素钠，助流剂或润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁，矫味剂为蔗糖 和阿斯帕坦。本发明还提供了一种制备盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂的方 法，包括制备微囊和制备固体制剂两个步骤(1)制备微囊将盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾和壳聚糖、海藻酸钠混合制备微囊固 体；(2)制备固体制剂将活性成分微囊固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助流 剂或润滑剂混合制备盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊固体制剂。作为本发明一优选实施方案，其制备微囊的过程包括如下步骤(1)将盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾和壳聚糖、海藻酸钠溶于适量的纯化水中，得水 相；(2)将体积比为1 4的花生油和氯仿混合均勻，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌乳化 10-30min，再加入适量十二烷基硫酸钠使凝胶完全，再加入正己烷与水，两相分离，微囊沉 于水相成混悬液；(4)分离微囊，过滤，水洗，用丙酮脱水，自然挥发干燥，制得微囊。其中，按上述方法制得的微囊平均粒径为30-200 μ m。作为本发明一优选实施方案，其制备固体制剂的过程包括如下步骤(1)将盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾微囊和稀释剂、崩解剂和/或矫味剂混合，过筛 混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；(2)将干颗粒和助流剂、润滑剂混合均勻，过筛整粒，压片或填充胶囊或装袋，制得 盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾组合物微囊固体制剂。进一步地，作为优选，本发明制备盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾组合物固体制剂的 方法，包括如下步骤
(1)将盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾和壳聚糖、海藻酸钠溶于适量的纯化水中，得水 相；(2)将体积比为1 4的花生油和氯仿混合均勻，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌乳化 10-30min，再加入适量十二烷基硫酸钠使凝胶完全，再加入正己烷与水，两相分离，微囊沉 于水相成混悬液；(4)分离微囊，过滤，水洗，用丙酮脱水，自然挥发干燥，制得微囊；(5)将盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾微囊和稀释剂、崩解剂和/或矫味剂混合，过筛 混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；(6)将干颗粒和助流剂、润滑剂混合均勻，过筛整粒；(7)压片或填充胶囊或装袋，制得盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾组合物微囊固体制 剂。本发明还提供了一种盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾组合物固体制剂在制备治疗胃 溃疡及十二指肠溃疡、幽门螺杆菌感染药物中的应用。本发明提供的盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾组合物固体制剂相比现有产品，由于盐 酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾被包裹于微囊内从而使活性成分得到保护，从根本上保证了盐酸 雷尼替丁的稳定性；所用的壳聚糖和海藻酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，并且可以 提高药物的治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。本发明的产品释放平稳持久，稳定 性更好，生物利用度更高。
图1是实施例1所制的微球中盐酸雷尼替丁的体外释放曲线曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为 微球稳定性考察加速试验6个月在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。
时间(小时) 0 1 4 8 12 16 图2是实施例2所制的微球中盐酸雷尼替丁的体外释放曲线曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为 微球稳定性考察加速试验6个月在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放。
时间(小时) 0 1 4 8 12 16 图3是实施例3所制的微球中盐酸雷尼替丁的体外释放曲线曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7. 4的模拟释放液中的体外释放，曲线B为
具体实施例方式实施例1盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾片的制备处方(1000片)盐酸雷尼替丁IOOg枸橼酸铋钾IlOg壳聚糖400g海藻酸钠160g乳糖IOOg预胶化淀粉150g羧甲淀粉钠60g聚维酮K3015g滑石粉35g硬脂酸镁IOg制备工艺(1)将IOOg盐酸雷尼替丁、IlOg枸橼酸铋钾和400g壳聚糖、160g海藻酸钠溶于 2000ml的纯化水中，得水相；(2)将IOOOml花生油和4000ml氯仿混合均勻，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌乳化lOmin， 再加入50g十二烷基硫酸钠使凝胶完全，再加入500ml正己烷与500ml水，两相分离，微囊 沉于水相成混悬液；(4)分离微囊，过滤，水洗，用丙酮脱水，自然挥发干燥，制得微囊745g ；(5)将盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾微囊和IOOg乳糖、150g预胶化淀粉、60g羧甲淀 粉钠混合，过筛混合均勻，加入5%聚维酮K30的70%乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒， 60°C干燥；(6)将干颗粒和35g滑石粉、IOg硬脂酸镁混合均勻，过20目筛整粒；(7)压片。实施例2盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾胶囊的制备处方(1000粒)盐酸雷尼替丁150g枸橼酸铋钾IlOg壳聚糖300g海藻酸钠80g微晶纤维素IOOg低取代羟丙纤维素65g
羧甲基纤维素钠3g滑石粉35g制备工艺(1)将150g盐酸雷尼替丁、IlOg枸橼酸铋钾和300g壳聚糖、80g海藻酸钠溶于 2000ml的纯化水中，得水相；(2)将IOOOml花生油和4000ml氯仿混合均勻，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌乳化30min， 再加入40g十二烷基硫酸钠使凝胶完全，再加入500ml正己烷与500ml水，两相分离，微囊 沉于水相成混悬液；(4)分离微囊，过滤，水洗，用丙酮脱水，自然挥发干燥，制得微囊572g ；(5)将盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾微囊和IOOg微晶纤维素、65g低取代羟丙纤维素混合，过筛混合均勻，加入2%羧甲基纤维素钠50%乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒， 60°C干燥；(6)将干颗粒和35g滑石粉混合均勻，过20目筛整粒；(7)填充胶囊。实施例3盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾颗粒的制备处方(1000袋)盐酸雷尼替丁IOOg枸橼酸铋钾IlOg壳聚糖500g海藻酸钠240g蔗糖280g阿斯帕坦30g甘露醇70g聚维酮K3020g制备工艺(1)将IOOg盐酸雷尼替丁、IlOg枸橼酸铋钾和500g壳聚糖、240g海藻酸钠溶于 2500ml的纯化水中，得水相；(2)将IOOOml花生油和4000ml氯仿混合均勻，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌乳化20min， 再加入50g十二烷基硫酸钠使凝胶完全，再加入500ml正己烷与500ml水，两相分离，微囊 沉于水相成混悬液；(4)分离微囊，过滤，水洗，用丙酮脱水，自然挥发干燥，制得微囊933g ；(5)将盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾微囊和280g蔗糖、70g甘露醇、30g阿斯帕坦混 合，过筛混合均勻，加入5%聚维酮K30的80%乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒，60°C干 燥；(6)过20目筛整粒，装袋。试验例1微囊的形态、粒径及其分布微囊的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用校正过的 带目镜测微仪的光学显微镜测定本发明实施例1-3制备的微球的粒径，90%的粒径小于150 μ m，全部介于30-200 μ m之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均勻。试验例2微囊的包封率测定将微囊用离心或过滤等方法分离后，根据中国药典2010版HPLC法检测微囊内的 药物盐酸雷尼替丁的含量，通过公式包封率=微囊内的药量/ (微囊内的药量+介质中的药量)X 100 %计算实施例1-3制备的微囊的包封率，均大于86%。试验例3微球的体外释放试验经研究发现，采用一定pH值(pH7. 4)的磷酸缓冲溶液，药物释放行为与体内类似，因此虽然其环境与人体内环境不完全相同，但是大致认为可以表现体内的释放模式。试验样品根据本发明实施例1-3所述的方法制备的微囊。实验仪器水浴恒温振荡器、离心机。实验条件温度37士0.5°C，转速100rpm。实验方法精密称取实验样品约10mg，置于容积为IOOml的具盖血清瓶中，加90ml 释放介质(PH = 7. 4磷酸钠缓冲溶液)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按 时取样。取样方法精取5ml溶液，3000转条件下离心lOmin，再补加5ml的释放介质，取出 液用HPLC检测。取样时间点(小时):1、4、8、12、16试验结果本发明实施例1-3中所制备的微囊释放试验1小时的累积释放率分别 为21. 5 %、22. 8 %、20. 6 %，8小时的累积释放率76. 5 %、77. 5 %、78. 9 %，16小时的累积释 放率92.8%、93.6%、92.6%。微囊释放试验结果参见附图1_3曲线A。试验例4稳定性考察将本发明实施例1-3制备的样品和苏州东瑞制药有限公司生产的复方雷尼替丁 胶囊分别于高温40°C、相对湿度75%条件下加速试验6个月，检测各项指标的变化，结果见 表1。表1加速试验结果 由以上结果发现，本发明实施例1-3制备的样品各项检测指标均无明显变化，而 上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低。说明了本发明在增加产品稳定 性方面的优越性。将制备的微囊在稳定性试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，微 囊的外观形态没有发生变化；体外加速释放曲线间无显著性差异，即附图1-3中曲线B与曲 线A类似；说明了本发明的微囊具有优异的稳定性和稳定的释放度。
权利要求
一种盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊固体制剂，其是由盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾、壳聚糖和海藻酸钠制成，按重量份计算，盐酸雷尼替丁1-1.5份，枸橼酸铋钾1.1份，壳聚糖2-12份，海藻酸钠0.5-5份。
2.一种盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂，其特征在于由权利要求1所 述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊和适合于制备固体制剂所需的其他药学 上的辅料混合制备而成。
3.根据权利要求2所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂，其特征在 于各组分及重量分数为盐酸雷尼替丁 1-1. 5份，枸橼酸铋钾1. 1份，壳聚糖2-12份，海藻 酸钠0. 5-5份，其他辅料1-5份；优选为盐酸雷尼替丁 1-1. 5份，枸橼酸铋钾1. 1份，壳聚 糖3-5份，海藻酸钠0. 8-2. 4份，其他辅料2-4份。
4.根据权利要求2-3任一所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂，其 特征在于所述的其他辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂或它们的组合 o
5.根据权利要求1-4任一所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂，其 特征在于制剂的规格为每单位制剂盐酸雷尼替丁 /枸橼酸铋钾的分别为lOOmg/llOmg或者 150mg/110mg。
6.一种制备权利要求2-5任一项所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制 剂的方法，其特征在于包括制备微囊和制备固体制剂两个步骤(1)制备微囊将盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾和壳聚糖、海藻酸钠混合制备微囊固体；(2)制备固体制剂将活性成分微囊固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助流剂或 润滑剂混合制备盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊固体制剂。
7.根据权利要求6所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂制备方法， 其特征在于所述制备微囊的步骤为(1)将盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾和壳聚糖、海藻酸钠溶于适量的纯化水中，得水相；(2)将体积比为1 4的花生油和氯仿混合均勻，得油相；(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌乳化10-30min， 再加入适量十二烷基硫酸钠使凝胶完全，再加入正己烷与水，两相分离，微囊沉于水相成混 悬液；(4)分离微囊，过滤，水洗，用丙酮脱水，自然挥发干燥，制得微囊。
8.根据权利要求6所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂制备方法， 其特征在于所述制备固体制剂的步骤为(1)将盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾微囊和稀释剂、崩解剂和/或矫味剂混合，过筛混合 均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；(2)将干颗粒和助流剂、润滑剂混合均勻，过筛整粒，压片或填充胶囊或装袋，制得盐酸 雷尼替丁/枸橼酸铋钾组合物微囊固体制剂。
9.根据权利要求6-8所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂制备方 法，其特征在于制得的微囊平均粒径为30-200 ym。
10.权利要求1所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊或者权利要求2-5 任一所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂在制备治疗胃溃疡或十二指肠溃疡、幽门螺杆菌感染药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物固体制剂，其由盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊和适合于制备固体制剂所需的其他药学上的辅料混合制备而成，所述的盐酸雷尼替丁/枸橼酸铋钾药物组合物微囊是由盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾、壳聚糖和海藻酸钠制成。与现有制剂相比较，本发明制剂极大提高了稳定性和生物利用度，释药平稳持久。
文档编号A61K31/341GK101862320SQ20101021128
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日
发明者郝志艳 申请人:郝志艳