一种胸腺法新微乳制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种胸腺法新微乳制剂及其制备方法。该微乳制剂含有如下组分：胸腺法新、药用油、乳化剂、助乳化剂、水相溶剂，各组分质量百分比为：0.4?1.0%胸腺法新、10?40%药用油、10?50%乳化剂、10?80%助乳化剂、5?10%水相溶剂。该剂型是一种新型理想的药物释放载体，具有透明，黏度低、热力学稳定、靶向释药等特点，对于易水解的药物制成W/O型微乳可起到保护的作用，并可以延长水溶性药物的释药时间，提高了药物生物利用度和临床疗效。
【专利说明】
一种胸腺法新微乳制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种胸腺法新微乳制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 胸腺法新，即胸腺肽α?，为人工合成的28肽化合物，是胸腺肽第5组分中生物活性 最强的多肽之一，它的主要作用是能促进Τ细胞成熟，使细胞在被各种抗原或有丝分裂原激 活后产生各种淋巴因子，如α，γ干扰素和白细胞介素2(IL_2)，IL-3等。能提高机体免疫 力，增强机体对各种外来病菌的抵抗力。临床单独用于治疗慢性乙型肝炎，或与抗病毒药物 和抗癌症药物联用具有较好疗效。
[0003] 目前国内上市的胸腺法新为注射用冻干粉针剂，主要用来治疗乙肝、恶性肿瘤等， 每天1~2次肌肉注射或皮下注射，给药途径单一，且必须长期频繁用药，患者的顺应性差。 因此，开发非注射给药途径新剂型很有必要。而胸腺法新属于多肽类药物，普通的口服生物 半衰期短、不易通过生物屏障，生物利用度低，针对这一特点，多肽给药系统的研究，主要 集中于微球、纳米粒、脂质体和微乳等转运体系上，其中微乳的研究比较新颖，该剂型是一 种新型理想的药物释放载体，具有透明，黏度低、热力学稳定、靶向释药等特点，对于易水解 的药物制成W/0型微乳可起到保护的作用，并可以延长水溶性药物的释药时间，提高了药物 疗效。临床应用价值日益提高，具有很大的发展前景。
[0004] 本发明采用微乳制备技术，制备了一种稳定的W/0型胸腺法新微乳，且制备工艺简 单，质量可控，为胸腺法新临床治疗新剂型的发展提供了重要的参考依据。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种载药量高、黏度低、粒径均一、稳定性好的胸腺法新微乳的制备 方法。
[0006] 该胸腺法新微乳含有如下组分:胸腺法新、药用油、乳化剂、助乳化剂、水相溶剂。 其特征在于各组分质量百分比为:0.4-1.0%胸腺法新、10-40%药用油、10-50%乳化剂、10-80%助乳化剂、5-10%水相溶剂。
[0007] 本发明提供的一种胸腺法新微乳的制备具体方法如下： (1) 取油相、乳化剂和助乳化剂，搅拌，使混合均匀，得油相； (2) 取胸腺法新溶于注射用水中，搅拌，使完全溶解，得水相； (3) -边将水相缓慢加入油相中，一边用磁力搅拌器快速搅拌至外观呈澄清透明，得胸 腺法新微乳溶液。
[0008] (4)上述磁力搅拌器搅拌速度优选200rpm~600rpm，更优选300rpm。
[0009] (5)上述微乳形成过程中加入的表面活性剂、助表面活性剂、表面活性剂和助表面 活性剂的比值(Km)、油相都会影响微乳的形成效果。采用加水滴定法绘制(伪)三元相图，即 将表面活性剂(包括助表面活性剂)与油相按照不同的比例混合，搅拌后滴加水相，根据微 乳体系的变化确定临界点，记录加入的水的质量，按油相、混合乳化剂、水在临界点时的质 量分数绘制三元相图，确定w/ο微乳区域，微乳区域的面积越大，载水量也就越大，相应的微 乳体系也就越稳定，以此筛选出微乳处方。
[0010]
【附图说明】
[0011]图1为不同乳化剂的三元相图。
[0012]图2为不同助乳化剂的伪三元相图。
[0013]图3为不同Km的伪三元相图。
[0014]图4为不同油相的三元相图。
[0015] 图5为实施例1制备微乳的电镜照片。
[0016] 图6为实施例2制备微乳的电镜照片。
[0 017 ]图7为实施例3制备微乳的电镜照片。
[0018] 图8为实施例4制备微乳的电镜照片。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1: 乳化剂的选择：以IPM为油相，Span80/Tween80、大豆磷脂、玉米油分别作为乳化剂，考 察不同乳化剂对微乳形成的影响。实验结果表明微乳面积可见SpanSO/TweenSO、大豆磷脂 微乳面积大于大豆油，因此，优选Span80/Tween80、大豆磷脂。参见图1。
[0020] 实施例2: 助乳化剂的选择：以IPM为油相，Span80/Tween80为乳化剂，无水乙醇、异丙醇、正丁醇、 甘油为助乳化剂，考察不同助乳化剂对微乳的影响。实验结果表明无水乙醇、异丙醇作为助 乳化剂时，微乳面积较大，因此优选无水乙醇、异丙醇。参见图2。
[0021] 实施例3: Km的选择：以IPM为油相，Span80/Tween80为乳化剂，无水乙醇为助乳化剂，考察不同Km (2:1、1:1、1:2)对微乳的影响。从图3可以看出，Km为1:1时微乳效果最佳。参见图3。
[0022] 实施例4: 药用油的选择:分别以IPM、GTCC、三油酸甘油酯为油相，Span80/Tween80为乳化剂，考 察不同药用油对微乳形成的影响。由图可见，IPM、GTCC作为油相微乳效果优于三油酸甘油 酯。参见图4。
[0023] 实施例5 处方:_
制备方法： (1) 称取处方量IPM、Span/Tween和异丙醇，搅拌，使混合均匀，得油相； (2) 称取处方量胸腺法新溶于lml PBS中，搅拌，是完全溶解，得水相； (3) -边将水相缓慢加入油相中，一边用磁力搅拌器快速搅拌至外观呈澄清透明，得胸 腺法新微乳溶液，装入西林瓶。
[0024]采用稀释法鉴别微乳类型，乳液能够被其外相所稀释，微乳滴入油相时立即散开， 而滴入水相时则不能，表明该微乳体系外相为油相，为W/0型微乳。
[0025]利用黏度计测得微乳黏度为42mpa · s，粒度仪测得平均粒径为38nm，通过透射电 镜观察，见图5。
[0026] 胸腺法新含量为0.48%。
[0027] 实施例6 处方：
制备方法： (1) 称取处方量IPM、大豆磷脂和无水乙醇，搅拌，使混合均匀，得油相； (2) 称取处方量胸腺法新溶于lml PBS中，搅拌，是完全溶解，得水相； (3) -边将水相缓慢加入油相中，一边用磁力搅拌器快速搅拌至外观呈澄清透明，得胸 腺法新微乳溶液，装入西林瓶。
[0028]采用稀释法鉴别微乳类型，乳液能够被其外相所稀释，微乳滴入油相时立即散开， 而滴入水相时则不能，表明该微乳体系外相为油相，为W/0型微乳。
[0029]利用黏度计测得微乳黏度为40mpa · s，粒度仪测得平均粒径为35nm，通过透射电 镜观察，见图6。
[0030] 胸腺法新含量为0.46%。
[0031] 实施例7 处方：
制备方法： (1) 称取处方量GTCC、Span/Tween和异丙醇，搅拌，使混合均匀，得油相； (2) 称取处方量胸腺法新溶于lml PBS中，搅拌，是完全溶解，得水相； (3)-边将水相缓慢加入油相中，一边用磁力搅拌器快速搅拌至外观呈澄清透明，得胸 腺法新微乳溶液，装入西林瓶。
[0032]采用稀释法鉴别微乳类型，乳液能够被其外相所稀释，微乳滴入油相时立即散开， 而滴入水相时则不能，表明该微乳体系外相为油相，为W/0型微乳。
[0033]利用黏度计测得微乳黏度为50mpa · s，粒度仪测得平均粒径为45nm，通过透射电 镜观察，见图7。
[0034] 胸腺法新含量为0.45%(W/W)。
[0035] 实施例8 处方：
制备方法： (1) 称取处方量GTCC、大豆磷脂和无水乙醇，搅拌，使混合均匀，得油相； (2) 称取处方量胸腺法新溶于lml PBS中，搅拌，是完全溶解，得水相； (3) -边将水相缓慢加入油相中，一边用磁力搅拌器快速搅拌至外观呈澄清透明，得胸 腺法新微乳溶液，装入西林瓶。
[0036] 采用稀释法鉴别微乳类型，乳液能够被其外相所稀释，微乳滴入油相时立即散开， 而滴入水相时则不能，表明该微乳体系外相为油相，为W/0型微乳。
[0037] 取本发明实施例1和实施例2制备的胸腺法新微乳样品放置室温条件下6个月，于 0、1、2、3、6个月进行性状和含量检测，结果见下表
本发明采用微乳技术将胸腺法新制备成w/ο型微乳制剂，制备工艺过程简单、质量稳定 可控，为胸腺法新非注射给药的研究以及胸腺法新新剂型的开发提供了一定的参考。
【主权项】
1. 一种胸腺法新微乳制剂的制备方法，制备方法如下取油相、乳化剂和助乳化剂，搅 拌，使混合均匀，得油相;取胸腺法新溶于注射用水中，搅拌，使完全溶解，得水相;一边将水 相缓慢加入油相中，一边用磁力搅拌器快速搅拌至外观呈澄清透明，得胸腺法新微乳溶液， 其特征在于各组分质量百分比为:0.4-1.0%胸腺法新、10-40%药用油、10-50%乳化剂、10-80%助乳化剂、5-10%水相溶剂。2. 根据权利要求1所述的胸腺法新微乳制剂的制备方法，其特征在于所述乳化剂选自 司盘80/吐温80(3卩31180/1￥661180)、大豆磷脂、玉米油、单辛酸癸酸甘油醋，优选3卩31180/ Tween80、大豆磷脂。3. 根据权利要求1所述的胸腺法新微乳制剂的制备方法，其特征在于所述助乳化剂选 自无水乙醇、异丙醇、正丁醇、甘油，优选无水乙醇、异丙醇。4. 根据权利要求1所述的胸腺法新微乳制剂的制备方法，其特征在于所述药用油选自 肉豆蔻酸异丙酯（IPM)、辛葵酸三甘油酯(GTCC)、三油酸甘油酯，优选豆蔻酸异丙酯（IPM)、 辛葵酸三甘油酯(GTCC)。5. 根据权利要求1所述的胸腺法新微乳制剂的制备方法，其特征在于所述水相溶剂选 自磷酸盐缓冲液(PBS)和注射用水，优选磷酸盐缓冲液(PBS)。6. 根据权利要求1所述的胸腺法新微乳制剂的制备方法，其特征在于乳化剂:助化剂为 1:1时微乳效果最佳。7. 根据权利要求1所述的胸腺法新微乳制剂的制备方法，其特征在于所述磁力搅拌速 度优选200rpm~600rpm，更优选300rpm。
【文档编号】A61K47/26GK106039291SQ201610399665
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】朱玲玲, 黄臻辉, 刘蓓
【申请人】上海上药第生化药业有限公司, 上海上药第一生化药业有限公司