一种丹参酮ⅱa微乳制剂、丹参酮ⅱa微乳凝胶制剂以及它们的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丹参酮IIA微乳制剂、丹参酮IIA微乳凝 胶制剂以及它们的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丹参属于唇形科植物，是我国传统的中药材，最早见于《神农本草经》，其被列为上 品。丹参酮IIA是从丹参中提取的脂溶性成分，为樱红色针状结晶，熔点为209-2KTC，微 溶于水，易溶于二甲基亚砜、乙醇、丙酮、乙醚和苯等有机溶剂。丹参酮IIA在高温和光照条 件下不稳定，容易发生降解反应，但溶液的PH基本对丹参酮IIA的稳定性无影响。丹参酮 IIA的水溶性较差，在水中的溶解度约7. 0yg/mL，透膜性差，自身易受P-糖蛋白作用及肝 脏首过效应的影响。石远等的研宄结果表明注射用丹参酮IIA在体内代谢和排泄较快，平 均体内滞留时间（MRT)为29. 14min，平均分布半衰期（t1/2a)为11.64min。由此可见，丹参 酮IIA的胃肠道吸收差、体内消除快、生物利用度低。但丹参酮IIA可参与体内多种生化反 应而具有广泛的药理活性，如能够较好的保护心脑血管、抗肿瘤、抗炎、抑菌等作用，具有较 高的应用价值。
[0003] 中药微乳凝胶（microemulsion-basedgels,MBGs)是将药材提取物与适宜的油 相、乳化剂、助乳化剂、水所制得的微乳液加入至凝胶基质中形成的透明、均质、稳定的凝胶 网状结构，网状结构中含有微乳液滴。众多研宄表明，微乳具有增加药物的溶解度、促进吸 收、提高药物稳定性、延长药物作用时间、维持恒定的血药浓度等特点，因此日益受到研宄 者的重视，但微乳流动性强，作为外用制剂载体生物黏附性差，滞留时间短，因而限制了其 实际应用。微乳凝胶作为新型给药系统兼具微乳和凝胶的双重优点，继承了微乳提高难溶 性药物的溶解度，提高药物的生物利用度、提高药物稳定性、延长药物作用时间、维持恒定 的血药浓度的优点，同时可克服微乳因长期贮存，水分易蒸发而导致的表面活性剂浓度升 高、皮肤刺激性强的缺点；又继承了凝胶能较长时间地与作用部位黏附，有较好的生物相容 性，可以产生持久、恒定并容易控制的血药浓度，避免峰谷现象的出现，减少用药次数，提高 药物的安全性、有效性和稳定性，不污染衣物的优点。
[0004] 丹参酮IIA具有许多的药理活性，在临床上应用的较为广泛，现将其药理作用及 临床应用进行了简单的总结。
[0005] 目前丹参酮IIA在临床的应用主要有以下方面：①用于治疗心血管方面的疾病如 慢性心衰、老年肺心病、不稳定型心绞痛等；②慢性肝炎肝纤维化；③抗恶性肿瘤；④急性 脑出血。
[0006] 目前有关丹参酮IIA的剂型研宄主要有注射和口服两种剂型，包括注射剂、口服 的固体分散体、注射用亚微乳和微乳、口服微囊、口服脉冲微丸、注射用脂微球、口服固体脂 质纳米粒和口服纳米囊。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是如何克服现有制剂中丹参酮IIA的胃肠道吸收差、 体内消除快、生物利用度低的缺陷，将丹参酮IIA制备成生物利用度高的剂型；以及如何克 服丹参酮IIA的溶解度低，通过现有技术难以制成生物利用度高的微乳制剂和微乳凝胶制 剂的缺陷。
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种丹参酮IIA微乳制剂及其制备方法。 [0009] 本发明所提供的丹参酮IIA微乳制剂，由下述组分组成：丹参酮IIA、乳化剂、助乳 化剂、油相和水。
[0010] 所述乳化剂为质量比为6-8:3(如7:3)的SolutrolHS-15与吐温80的混合物。
[0011] 所述助乳化剂为无水乙醇。
[0012] 所述油相为由薰衣草精油、迷迭香精油、葡萄柚精油和茶树精油以质量比为 2:2:1:1组成的复方植物精油。
[0013] 所述乳化剂与助乳化剂的质量比为8/2-6/4,如8/2、7/3或6/4,具体可为6/4。 [0014] 所述乳化剂与助乳化剂的混合物与所述油相的质量比为9/1 一 4/1，如9/1、8/1、 7/1、6/1、5/1 或 4/1，具体可为 6/1。
[0015] 在所述丹参酮IIA微乳制剂中，水的质量百分含量为彡40%，如46%。
[0016] 所述丹参酮IIA微乳制剂中，丹参酮IIA的质量浓度为0? 55mg/mL-l. 02mg/mL。
[0017] 所述丹参酮IIA微乳制剂是按照下述1)、2)或3)进行制备的：
[0018] 1)先将所述乳化剂、助乳化剂、油相和水进行混合得到空白微乳，再将丹参酮IIA 加入到所述空白微乳中，搅拌均匀后，得到丹参酮IIA微乳制剂；
[0019] 2)搅拌下先用所述助乳化剂将丹参酮IIA溶解，再加入所述乳化剂、油相和水，得 到丹参酮IIA微乳制剂；
[0020] 3)搅拌下先用所述油相、乳化剂和助乳化剂将丹参酮IIA溶解，再加入水，得到丹 参酮IIA微乳制剂。
[0021] 上述方法中，所述搅拌的速度均为250r/min-500r/min，具体可为250r/min，时间 均为0. 5h-l. 5h，具体可为0. 5h。
[0022] 优选采用所述1)来制备所述丹参酮IIA微乳制剂。
[0023] 本发明还提供了一种丹参酮IIA微乳凝胶制剂及其制备方法。
[0024] 本发明所提供的丹参酮IIA微乳凝胶制剂由下述组分组成：丹参酮IIA、乳化剂、 助乳化剂、油相、水、卡波姆940和三乙醇胺。
[0025] 所述乳化剂为质量比为7:3的SolutrolHS-15与吐温80的混合物。
[0026] 所述助乳化剂为无水乙醇。
[0027] 所述油相为由薰衣草精油、迷迭香精油、葡萄柚精油和茶树精油以质量比为 2: 2:1:1组成的复方植物精油。
[0028] 所述丹参酮IIA与所述乳化剂、助乳化剂、油相和水的质量比为 0. 055-0. 102:27. 8:18. 5:7. 4:46. 3〇
[0029] 卡波姆940的质量为丹参酮IIA、乳化剂、助乳化剂、油相和水的总质量的 0.5%-0.9%，如 0? 5%〇
[0030] 所述丹参酮IIA微乳凝胶制剂是按照包括下述步骤的方法制备得到的：用处方量 一半的水溶胀卡波姆940,得到溶胀的卡波姆940 ;将丹参酮IIA、乳化剂、助乳化剂、油相与 余下的水混合，得到混合液；将所述溶胀的卡波姆940与所述混合液混合，最后加入三乙醇 胺调节体系的pH值在6. 5-7. 5之间，得到丹参酮IIA微乳凝胶制剂。
[0031] 上述丹参酮IIA微乳制剂和/或丹参酮IIA微乳凝胶制剂在治疗痤疮中的应用也 属于本发明的保护范围。
[0032] 本发明筛选出合适的乳化剂、助乳化剂和油相及其配比，考察了搅拌时间、搅拌速 度及加入药物的顺序对微乳载药量的影响，将丹参酮IIA制成含药效剂量的丹参酮IIA的 微乳制剂，所述微乳制剂稳定性好。本发明通过体外渗透试验确定卡波姆940的含量，将所 述丹参酮IIA微乳制剂制成了微乳凝胶制剂，在经皮给药的剂型中，微乳凝胶不仅在保留 生物活性方面有一定的优势，而且携带方便，使用简单。初步药效学研宄证明，所述参酮IIA 微乳制剂和微乳凝胶制剂具有抑菌活性，可用于痤疮的治疗，相比与抗生素类药物，丹参酮 IIA微乳制剂和微乳凝胶制剂不易产生耐药性。
[0033] 本发明制备丹参酮IIA微乳凝胶，为丹参酮IIA的临床应用提供一条新的给药途 径，同时也为痤疮治疗找到一种新的方法。
【附图说明】
[0034] 图1为丹参酮IIA标准品的紫外吸收光谱图。
[0035] 图2为丹参酮IIA的标准曲线图。
[0036] 图3为不同介质中丹参酮IIA溶解度的柱状图。其中，a表示30wt%乙醇-生理盐 水，b表示40wt%乙醇-生理盐水，c表示50wt%乙醇-生理盐水，d表示40wt%PEG-400-生 理盐水，e表示50wt%PEG-400-生理盐水。
[0037] 图4为不同油相中丹参酮IIA溶解度的柱状图。其中，OA表示油酸，EO表示油酸 乙酯，IPM表示肉豆蔻酸异丙酯，LEO表示薰衣草精油，REO表示迷迭香精油，TTEO表示茶树 精油，GEO表示葡萄柚精油，CEO表示复方精油。
[0038] 图5为不同乳化剂中丹参酮IIA溶解度的柱状图。
[0039] 图6为不同助乳化剂中丹参酮IIA溶解度的柱状图。其中，E代表乙醇，0代表 1，2-丙二醇，G代表甘油。
[0040] 图7A为Km= 8/2条件下形成的微乳的伪三元相图。
[0041] 图7B为Km= 7/3条件下形成的微乳的伪三元相图。
[0042] 图7C为Km= 6/4条件下形成的微乳的伪三元相图。
[0043] 图7D为Km= 5/5条件下形成的微乳的伪三元相图。
[0044] 图8为搅拌时间对微乳载药量的影响图。
[0045] 图9为不同搅拌速度对微乳载药量的影响图。
[0046] 图10为丹参酮IIA微乳（左图）和空白微乳（右图）的粒径分布图。
[0047] 图11为丹参酮IIA微乳（左图）和空白微乳（右图）的电镜图。
[0048] 图12为丹参酮IIA标准品HPLC(A图）、空白微乳凝胶透皮HPLC(B图）、丹参酮 IIA微乳凝胶透皮HPLC(C图）。
[0049] 图13为丹参酮IIA的标准曲线图。
[0050] 图14为丹参酮IIA体外累积渗透量曲线。
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