含有非甾体抗炎药微乳的皮肤外用制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及非留体抗炎药（NSAIDs)的微乳制剂，尤其涉及含有非留体抗炎药微乳 的皮肤外用制剂，同时还提供了制备该制剂的方法。
【背景技术】
[0002] 非留体抗炎药（NSAIDs)化合物是多种治疗方案中有效的疼痛和炎症的缓解物。目 前多以胶囊、片剂等剂量形势口服给药，由于其有效性，口服的非留体抗炎药用于治疗急性 和慢性关机疼痛和炎症正在迅速增加。同时，NSAIDs还广泛用于治疗术后疼痛，通常为静脉 内给药或口服给药。口服NSAIDs会出现多种严重的胃肠并发症，包括胃溃疡、消化性穿孔、 出血、结肠溃疡和结肠炎等，其严重影响用于治疗疼痛和炎症的NSAIDs疗法的效用和经济 活力。考虑到这些副作用和不便，有必要开发除口服通径之外的其他合适的给药途径。
[0003] 当经皮给药活性成分时，可避免胃肠功能紊乱，而且，活性成分以恒定速率从聚合 体基体中不断释放，可以减少给药次数。基于以上优点，经皮给药系统已广泛应用于非甾体 抗炎药物中。专利CN97120585、CN99808428、CN01808184分别报道了含有抗炎药的的外用 贴剂，但该类贴剂载药量小，使用后剥离会在皮肤上产生大量残留物，透气性差，容易产生 过敏反应。近年来，随着人们对贴剂研究的不断深入，凝胶膏剂因其载药量大、保湿型强、与 皮肤相容性好等优点越来越受到人们的关注。专利CN201180013027报道了含有酮洛芬的 水基贴剂，但由于药物经皮吸收收到皮肤角质层的屏障作用，使用之后仍有大量药物存在 于贴膏中，造成原料药的浪费，因此，有必要寻找一种有效改善皮肤通透性增加的药物经皮 吸收方法。
[0004] 微乳由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂四原体系自发形成的系统，具有外 观透明、各向同性、黏度及热力学稳定等特点。由于其良好的特性，微乳在经皮给药领域越 来越受到人们的关注。微乳通过增溶剂提高渗透浓度提低、增加角质层脂质双层流动性破 坏角质层水性通道，从而使得微乳能够以完整结构经毛囊经皮吸收，药物从微乳中析出后 经皮吸收，最终实现改善皮肤通透性增加药物经皮吸收的目的。微乳作为经皮给药制剂的 载体还具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、维持恒定的有效血药浓度等优势。在现有技 术中将微乳应用于制备非留体抗炎药外用贴剂的文献还未见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明针对上述现有技术的不足，发明人经过大量的试验研究，提供了一种稳定 性好、具有良好促渗透作用的NSAIDs微乳凝胶膏贴剂，本发明制备微乳的油相、乳化剂和 助乳化剂能够同时做为药物的渗透促进剂，与微乳协同起到促进药物经皮渗透的作用。本 发明制备的微乳凝胶贴膏能够有效的提高药物的经皮渗透性能，从而能够降低贴膏中药物 的加入量，有效降低使用完之后药物在贴膏中的残留量，提高药物的生物利用度。
[0006] 本发明的目的是提供含有NSAIDs微乳凝胶膏贴剂及其制备方法。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案： 含有非留抗炎药微乳的皮肤外用制剂，制剂中含有药物储库、高分子凝胶骨架、交联 剂、增粘剂及其他药学上可接受的赋形剂，药物储库以非留体抗炎药微乳的形势存在。该制 剂中还可以含有保湿剂、填充剂、溶剂，其中各组分的含量为： 有非留体抗炎药微乳12. 3% ~46% (重量比)， 高分子凝胶骨架3%~10% (重量比)， 交联剂〇. 1%~〇. 3% (重量比)， 增粘剂8%~35% (重量比)， 保湿剂14. 7%~47. 6% (重量比)， 填充剂1%~5% (重量比)， 该制剂中溶剂可以选自有机溶剂和非有机溶剂，优选非有机溶剂，制剂中还可以还有 其他药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、促渗剂、抗氧剂等。
[0008] 上述制剂中，所述的非留体抗炎药微乳含有非留体抗炎药、乳化剂、助化乳剂、油 相，各组分含量如下： 含有非留体抗炎药0. 1%~1%(重量比)、乳化剂0. 5%~5. 0%(重量比)、助乳化剂0. 2%~4. 0% (重量比)、油相0. 5。/『6. 0% (重量比)及其他药学上可接受的赋形剂，其中所述非留体抗炎药 微乳的粒径为10 ~ l〇〇nm。
[0009] 上述制剂中，所述的非留体抗炎药可选自酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛。
[0010] 上述制剂中，所述的非留体抗炎药微乳中油相可选自肉豆蔻酸异丙酯、三醋酸甘 油酯、油酸、油酸乙酯中的一种或几种。
[0011] 上述制剂中，所述的非留体抗炎药微乳的乳化剂可选自失水山梨醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
[0012] 上述制剂中，所述的非留体抗炎药微乳的助乳化剂可选自失水山梨醇脂肪酸酯、 乙醇、丙二醇、甘油中的一种或几种。
[0013] 上述制剂中，所述的高分子凝胶骨架可选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠盐、卡波姆，贝占 剂中交联剂为高价金属盐，可选铝盐，铝盐可选自甘氨酸铝或者甘羟铝。
[0014] 上述制剂中，所述的增粘剂可选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮其中的一种或几种，保湿剂可选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种，填 充剂可选自高岭土、二氧化钛、微粉硅胶、氧化锌中的一种或几种。
[0015] 含有非甾体抗炎药微乳的皮肤外用制剂的制备方法如下： 1. 制备微乳：将非留体抗炎药、乳化剂、助乳化剂、油相搅拌溶解，再将其加入到处方 量的水相中，采用均质机乳化，制备微乳； 2. 制备主药溶液：将上述制备好的微乳与增粘剂水溶液混合均匀，制备得主药溶液； 3. 制备膏体：将高分子凝胶骨架材料、交联剂、保湿剂、填充剂分散均匀后，加入到上 述主药溶液中，继续搅拌； 4. 涂布、剪裁：将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到 指定大小。
[0016] 说明书附图 图1酮洛芬微乳凝胶贴剂与市售酮洛芬凝胶膏累计透皮曲线。
[0017] 图2氟比洛芬微乳凝胶贴剂与市售氟比洛芬凝胶膏累计透皮曲线。
[0018] 图3布洛芬微乳凝胶贴剂与市售布洛芬凝胶膏累计透皮曲线。
[0019] 图4吲哚美辛微乳凝胶贴剂与市售吲哚美辛凝胶膏累计透皮曲线。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明而不用于限 制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件或按 照厂商建议的的条件。
[0021] 实施例1 酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：
制备方法： 1. 将lg酮洛芬、5g IPM、10g克罗米通、5g吐温80、2g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再 将其加入l〇〇g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳； 2. 将上述制备的微乳液与30g明胶、10g聚丙烯醇混合均匀，制得主药溶液； 3. 将30g聚丙烯酸、lg甘氨酸铝、40g羧甲基纤维素钠、50g二氧化钛、476g甘油分散均 勾后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min ; 4. 将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。
[0022] 实施例2 酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：
制备方法： 1. 将l〇g酮洛芬、60g IPM、50g克罗米通、50g吐温80、40g司盘83投入烧杯中搅拌溶 解，再将其加入250g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳； 2. 将上述制备的微乳液与80g明胶(水溶液)、60g聚丙烯醇(水溶液)混合均勾，制得主 药溶液； 3. 将100g聚丙烯酸、3g甘氨酸铝、40g羧甲基纤维素钠、10g二氧化钛、147g甘油分散 均勾后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min ; 4. 将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。 [0023] 实施例3 酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：
制备方法： 1. 将4g酮洛芬、25g三醋酸甘油酯、20g克罗米通、20g聚氧乙烯蓖麻油、5g司盘83投 入烧杯中搅拌溶解，再将其加入l〇〇g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳； 2. 将上述制备的微乳液与50g明胶(水溶液)、120g聚丙烯醇(水溶液）混合均匀，制得 主药溶液； 3. 将70g聚丙烯酸钠盐、2g甘羟铝、80g羧甲基纤维素钠、20g高岭土、228g甘油分散均 勾后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min ; 4. 将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。 [0024] 实施例4 酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：
制备方法： 1. 将3g酮洛芬、20g三醋酸甘油酯、18g克罗米通、15g吐温80、4g司盘83投入烧杯中 搅拌溶解，再将其加入l〇〇g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳； 2. 将上述制备的微乳液与