包含非甾体抗炎药和扑热息痛的组合物的制作方法

专利名称：：包含非甾体抗炎药和扑热息痛的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含非甾体抗炎药的组合物、该组合物的制备方法和用途。
背景技术：
：非甾体抗炎药(NSAID)是应用广泛的一类药物。它们是一组非常确定的化合物，包括诸如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬等苯丙酸类化合物。NSAID主要用于治疗疼痛、炎症和发热中的一种或多种，例如治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤。NSAID通常是酸性且基本不溶解的药物。它们可以作为口服药用组合物以片剂的形式方便地服用。因此必须选择与NSAID组合的药用赋形剂，该赋形剂应与NSAID相容并能形成具有令人满意的硬度的片剂，还能将药物迅速释放入体内，从而使其可被吸收。与上述病症相关的主要问题是改善NSAID的起始作用(onsetofaction),特别是在疼痛的治疗中。据信，与标准剂型相比，制剂的快速崩解能将药物迅速释放入体内，从而导致更快的起始治疗作用。因此，希望生产一种适合在胃肠道快速崩解的口服用固体剂型。然而，由于许多NSAID都是酸性药物，因此在胃中的酸性条件下吸收就会是一个问题。此外，虽然文献提出了许多适合快速崩解的制剂，但主要问题出现在布洛芬和其他NSAID上，这是由于它们需要以相对较高的剂量(例如高达800mg/单位剂量)服用。因此，存在这样的问题要提供包含NSAID和可用于将药片配制成剂型的赋形剂以及用于确保快速崩解的赋形剂在内的剂型，而不提供对患者服用而言过大的药片或者不能根据标准的大规模制造方法生产的药片。此外，所述固体剂型必须具有足够的硬度以耐受制造过程的严苛条件(例如，在多孔滚筒中的薄膜包衣阶段和包装等过程中遇到的严苛条件)，但必须具有适当的崩解特性以确保药物从制剂中快速释放，还要具有适当的溶解特性。另一个必须克服的重要问题是要确保组合物能以标准压片机器压制而不会黏附在压片机的冲头上。欧洲专利申请第362728(1990)号涉及获得易于流动且具有改善的贮存性和用于直接压片的配制特性的布洛芬粉末的方法。该专利申请称，由于冷却时熔融布洛芬在约74.8'C凝结变成粘性油状物，因此倾向于过度冷却，使其只能非常缓慢地转变为晶体状态，所以熔融布洛芬的硬化是一个非常难以解决的问题。欧洲专利EP362728提出通过使用晶种引晶，然后粉碎而使熔融布洛芬在0X:5(TC的接触型冷却器(例如辊或冷却带)上固化，从而得到布洛芬颗粒。据称可以通过凝结在接触型冷却器上的熔融层的涂布来实现晶种引晶。也可以以颗粒形式将晶种加入辊中，或者将其加入熔融产物中。据称可以使用制备熔融布洛芬的任何方法来制造布洛芬颗粒，但特别合适的方法是根据德国专利申请第3802619号通过布洛芬的精馏获得熔融布洛芬产物的方法。唯一的说明性实施例表明，通过该方法制得的布洛芬粉末在压片前需要与大量的额外赋形剂混合。欧洲专利申请686392(1995)涉及可直接压片的颗粒的热制造方法，所述方法包括将具有低熔点的活性化合物和必要的片剂辅剂在高温下熔融挤出，得到均质的非黏着性挤出物，然后将其粉碎，从而得到可压片的颗粒。通过挤出机的混合和捏合部件，将混合物压縮，从而在部分活性化合物熔融的温度得到挤出物。将所述挤出物挤压，使其穿过多孔板，从而得到直径为0.3mm2.0mm的细股状物，冷却后将其粉碎成所需粒径的颗粒。这样得到的颗粒只需润滑剂即可立即进行压片。由此活性物作为活性物的固化的熔融体中的未熔融晶体存在。据称通过该方法，诸如粘合剂、崩解助剂、填料和其他助剂等所有助剂都可直接添加到颗粒中。在该方面，BootsCompanyPLC的WO01/41733披露，在将崩解剂加入熔融NSAID中并与其紧密结合，然后将其冷却并研磨以制备颗粒的情况下，如果将二氧化硅加入其中，则可以提供能与最小量的压片赋形剂压片并具有有利的压片性、崩解性和溶解性的组合物。如WO02/098391所披露，该方法得到了实质性的改进。NSAID在熔融挤出步骤中形成为均质的挤出物。对优选的冷却和加工条件进行了描述。上述所有方法都涉及包含NSAID作为唯一的主要治疗剂的压片组合物的制备。然而并不排除其他制剂的存在。这些发明主要涉及的都是NSAID的制备。希望提供一种除NSAID之外还包含另外的镇痛活性剂的药用组合物，即组合产品。一种己与NSAID组合的所述镇痛剂是显示镇痛(缓解疼痛)和退热(缓解发热)特性但基本不具有抗炎作用的乙酰氨基酚(也称为扑热息痛)。在其他产品中，这种产品对治疗疼痛和发热例如头痛、肌肉和关节疼痛、背部疼痛、咳嗽、感冒和流感非常有效。然而，还存在与提供包含扑热息痛的口服剂型(即片剂)有关的其他问题。特别是，扑热息痛是细软粉末，因而不适合将其直接压縮成片剂。因此，必须在将扑热息痛压縮成固体剂型之前将其预处理。通常将扑热息痛湿法造粒从而制备扑热息痛的颗粒形式，然后将其与另外的压片赋形剂混合，并将所得的混合物压縮以形成片剂。作为选择，可以从专门的供应商处获得通常已进行了预处理步骤的直接压縮型扑热息痛。这些预处理要求通常会增加与扑热息痛的固体剂型的制备方法相关的复杂性和成本。此外，通常以相对较高的剂量(例如高达500mg/单位剂量)月艮用扑热息痛。因而，也存在这样的问题要提供包含扑热息痛和用于将药片配制成剂型的赋形剂以及用于确保快速崩解的赋形剂在内的剂型，而不提供对患者服用而言过大的药片或者不能根据标准的大规模制造方法生产的药片。在扑热息痛与也可能以相对较高剂量服用的其他药用活性剂(即NSAID)组合的情况下，该问题通常相应地变得更加突出。
发明内容本发明试图提供一种能克服至少部分上述缺陷的包含扑热息痛和NSAID的组合物的制备方法。特别是，本发明试图提供一种能与最小量的压片赋形剂压片并具备有利的压片性、崩解性和溶解性的组合物。本发明人现已发现，如果将含有熔融的NSAID和包含在其中的扑热息痛的混合物固化并形成颗粒，则可提供通常显示改善的流动特性、改善的可压縮性并可将其直接形成为通常显示有利的崩解性和溶解性的片剂的颗粒。因此，本发明的第一方面提供了一种包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物的制备方法，所述固化的熔融颗粒包含非甾体抗炎药(NSAID)和扑热息痛，所述方法包括下述步骤(a)通过将熔融的NSAID游离酸和扑热息痛以及可选的一种以上的赋形剂混合，形成熔融混合物；以及(b)将所述熔融混合物形成为固化的熔融颗粒。在下文中将该方法称为本发明的方法。本发明的方法的步骤(a)优选在熔融挤出机中进行。优选在步骤(b)中将所述熔融混合物冷却以形成固化的熔融体，并将所述固化的熔融体形成为多个固化的熔融颗粒。可通过将所述固化的熔融体粉碎来形成所述多个固化的熔融颗粒。出乎意料的是，通过本发明的方法得到的颗粒状组合物与未经处理的扑热息痛不同，其通常显示改善的流动特性，并且易于压縮。合适的是，可将所述颗粒状组合物与最小量的压片赋形剂直接压縮成片剂。合适的是，与由扑热息痛和布洛芬的干燥混合物形成的较软的片剂相比，由所述颗粒状组合物形成的片剂通常显示增加的硬度。由所述颗粒状组合物形成的片剂通常具有足以耐受制造过程(例如，薄膜包衣)的其他严苛条件的硬度。方便的是，由于所述颗粒状组合物易于压縮并且不易黏附在压片机的冲头上，所以适合将其本身配制成固体剂型。合适的是，与采用未经处理的扑热息痛和NSAID的混合物相比，采用由本发明的方法得到的颗粒状组合物的压縮步骤的生产量得到实质性的提高。此外，在本发明的方法中通常不需要预处理扑热息痛(即，进行造粒处理以改善其流动性)，也不需要采用直接压縮型扑热息痛，可直接使用来自大批量生产过程的扑热息痛而不需进行预处理。合适的是，本发明的方法使得总成本降低，而且提供用于生产包含NSAID和扑热息痛的固体剂型的复杂性较低的制备方法。通过本发明的方法得到的颗粒状组合物的进一步的优势在于需要相对较小量的附加压片赋形剂来制备剂型，特别是用于口服的固体剂型，因此可制备含有相对较高浓度的NSAID和扑热息痛的较小的剂型，从而增加患者的依从性。出乎意料的是，已发现由以本发明的方法得到的颗粒状组合物制得的药用组合物，特别是用于口服的固体剂型的药用组合物，具有颇有价值的崩解特性。而且，这样的药用组合物的溶解结果通常显示在相对较短的时间段后，有出乎意料的高水平的NSAID和扑热息痛溶解在水性介质中。因此，本发明的方法通常提供在加工NSAID和扑热息痛方面的优势、改善的患者依从性、具有所希望的崩解性和溶解性的固体剂型的改善的硬度以及由NSAID和扑热息痛形成的片剂的总成本的降低。在本发明的方法中，将NSAID游离酸熔融。因此，本文所用的术语"熔融"和"熔融的"指在颗粒状组合物的形成过程中，必须将NSAID游离酸完全熔融或者至少部分熔融。优选的是，在颗粒状组合物的制备过程中将NSAID游离酸完全熔融。术语"NSAID游离酸"指所述NSAID包含未被衍生化(例如形成盐)的酸性基团。因此，术语"NSAID游离酸"包括含有非衍生化的羧酸基团自身(例如丙酸)的NSAID和/或含有非衍生化的酸性烯醇基团(例如昔康类(oxicam))的NSAID。本领域技术人员应当理解，游离酸形式的NSAID在物理和化学上都不同于盐形式的相同的NSAID。合适的是，本发明的方法不包含通过仅熔融NSAID盐(即，不熔融任何NSAID游离酸)所形成的熔融混合物。优选的是，通过仅熔融NSAID游离酸形成熔融混合物。合适的是，通过本发明的方法得到的熔融颗粒基本不含NSAID盐。本发明使得可以形成包含各种NSAID的颗粒状组分，特别是优先抑制Cox-l(环氧化酶-l)的NSAID。优先抑制Cox-l的NSAID的合适类型可以选自下述种类(1)丙酸类；(2)乙酸类；(3)芬那酸(fenamicacid)类；(4)联苯羧酸类；(5)昔康类。本文所用的合适的丙酸类包括但不局限于布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬(pmpoprofen)、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸(bucloxicadd)。丙酸组的优选成员包括布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和芬布芬，特别优选的是布洛芬。本文所用的合适的乙酸类包括但不局限于吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、芬氯酸(fenchlofenac)、阿氯芬酸(alchlofenac)、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、双氯茚酸和奥昔平酸(oxipinac)。乙酸组的优选成员包括托美丁钠、佐美酸钠、舒林酸和吲哚美辛。本文所用的芬那酸类包括但不局限于甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸。芬那酸组的优选成员包括甲芬那酸和甲氯芬那酸。本文所用的联苯羧酸类包括但不局限于二氟尼柳和氟苯柳。本文所用的昔康类包括但不局限于美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和伊索昔康。该组的优选成员包括吡罗昔康和美洛昔康。合适的是，本发明中所用的NSAID通常显示同分异构性。因此合适的是，NSAID的所有立体异构体、非对映异构体、对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)都包含在本发明的范围内。本发明的方法中所用的高度优选的一类NSAID是丙酸类，特别是2-芳基丙酸类，尤其是2-苯基丙酸类。高度优选的丙酸类包括萘普生、氟比洛芬、布洛芬和酮洛芬，特别是它们的外消旋混合物和S(+)-对映异构体。更优选的2-芳基丙酸类包括氟比洛芬和布洛芬，特别是它们的外消旋混合物和S(+)-对映异构体。甚至更优选的2-芳基丙酸类包括外消旋的氟比洛芬和外消旋的布洛芬，尤其是外消旋的布洛芬。本发明中所用的优选的NSAID具有相对较低的熔点，由此使熔融步骤不需使用大量的能量，因而降低生产成本。如上所述，优选的一类化合物是2-芳基丙酸类，其通常基本不溶解且具有较差的味道特性。因此，低熔点的NSAID的熔点通常为3(TC30(TC。优选的是，NSAID的熔点为3(TC20(TC(例如外消旋萘普生，熔点为156°C)，更优选为30°C160°C，进一步优选为4(TC12(TC(例如外消旋氟比洛芬，熔点为114°C)，最优选为4(TC10(TC(例如外消旋布洛芬，熔点为75。C77。C);S(+)甲布洛芬，熔点为52'C54'C;外消旋酮洛芬，熔点为96"C。优选的低熔点NSAID是萘普生、酮洛芬、氟比洛芬和布洛芬。NSAID优选为其外消旋混合物形式或其对映异构体(尤其是S(+)-对映异构体)形式。本发明特别适合于布洛芬药物。术语"布洛芬药物"优选包括外消旋布洛芬和S(+)-布洛芬。最有利的结果得自于具有高剂量性以及低溶解性的游离酸形式的外消旋布洛芬。合适的是，所述颗粒状组合物和熔融颗粒可包含一种以上不同于本文所限定的NSAID。然而优选的是，所述颗粒状组合物和熔融颗粒包含单一的NSAID。最优选的是，所述颗粒状组合物和熔融颗粒包含仅为对映异构体形式的单一的NSAID或作为外消旋混合物的单一的NSAID，即，只包含S(+)-布洛芬或者只包含外消旋的布洛芬。此外，如下文所述，由其形成的颗粒状组合物(即熔融颗粒)或药用组合物除了NASID和扑热息痛外，还可包含一种以上的其他药用活性剂。然而，由其形成的高度优选的颗粒状组合物(即熔融颗粒)或药用组合物包含NSAID和扑热息痛作为仅有的药用活性剂，最优选的是包含扑热息痛和本文所限定的单一的NSAID。合适的是，NSAID游离酸熔融时形成液体。扑热息痛的熔点为169°C172°C，取决于所用的NSAID游离酸和加工操作条件，扑热息痛在颗粒状组合物的形成过程中会部分或完全熔融。优选的是，在颗粒状组合物的形成过程中扑热息痛基本不熔融。合适的是，扑热息痛可部分溶解在熔融的NSAID游离酸内；然而大多数扑热息痛通常分散在熔融的NSAID游离酸中。由此，NSAID游离酸熔融并形成具有扑热息痛和含在其中的其他可选的赋形剂的熔融相。在熔融的NSAID游离酸和扑热息痛的混合物冷却后，NSAID通常形成包覆或包衣在扑热息痛上的连续结晶形式的固体相。可将固化的熔融体直接研磨成适合与最小量的压片赋形剂直接压縮成药用剂型的颗粒。换句话说，NSAID游离酸至少部分失去其结晶性，并作为扑热息痛的载体。优选的是，在NSAID游离酸完全熔融的情况下，熔融的NSAID游离酸经冷却形成单一的连续相，即单一的连续结晶固体相，也就是说，NSAID的晶体结构未被具有不同晶体结构的NSAID破坏。这会发生在例如如下情况中如果NSAID仅部分熔融，熔融NSAID的晶体结构被非熔融NSAID破坏，则由于固化的熔融NSAID的晶体结构与未熔融的NSAID的晶体结构不同(例如粒径)，使得NSAID不具有单一的晶体结构。因此，本文所用的"固化的熔融颗粒"指通过下述方法形成的颗粒将熔融NSAID游离酸与扑热息痛以及可选的一种以上的压片赋形剂混合，冷却到NSAID熔点以下的温度，并将固体块形成为颗粒。所述颗粒状组合物包含多个这样的颗粒。出乎意料的是，与通过使NSAID游离酸部分熔融而形成的类似药用组合物相比，如果在颗粒状组合物的制备过程中NSAID游离酸完全熔融，则由所述颗粒状组合物形成的所得药用组合物(即固体剂型)通常显示出改善的溶解性和溶解度曲线。在该方面，与在NSAID游离酸部分熔融的情况下由颗粒状组合物形成的类似药用组合物相比，在NSAID游离酸完全熔融的情况下由颗粒状组合物形成的药用组合物通常用相对较短的时间就在水性介质中释放出较高浓度的NSAID。出乎意料的是，已发现在本发明的方法的步骤(a)中，只需要将NSAID游离酸进行熔融。通常将扑热息痛分散在熔融的NSAID游离酸中，但其自身并不熔融。即使扑热息痛不熔融，关于颗粒状组合物的改善的流动性、加工性和溶解性的上述所有优点通常仍得以保留。方便的是，本发明的方法可在扑热息痛不熔融的温度(即在明显低于扑热息痛的熔点的温度)进行，从而降低和/或避免扑热息痛在颗粒状组合物的形成过程中降解的可能性。此外，甚至更令人惊奇的是，即使扑热息痛在熔融颗粒中的存在重量大于布洛芬在熔融颗粒中的存在重量，这些优点通常仍得以保留。特别是，已发现尽管包含熔融NSAID游离酸、扑热息痛和其他可选的任意赋形剂的熔融混合物含有相对较小比例的熔融相(即，熔融的NSAID游离酸)，但所述熔融混合物通常仍具有所需的流动性，因此能对其进行加工并通过标准技术(即如下文所述，在挤出机中形成熔融混合物，然后使其从挤出机流出到冷却带上)形成熔融颗粒。出乎意料的是，与未经处理的扑热息痛相比，含有的扑热息痛的重量比布洛芬大的熔融颗粒通常也显示出明显改善的流动性和可压縮性。因此只使用最小量的赋形剂就可将其直接压縮成具有所需硬度的片剂。这是特别令人惊讶的，因为已知扑热息痛是很难压縮的物质，而与仅有扑热息痛的情况相比，含有过量扑热息痛的熔融颗粒显示出明显改善的可压縮性。由含有过量的扑热息痛的熔融颗粒形成的药用组合物(即片剂)也显示出理想的溶解速度，由此在较短的时间段后，高水平的NSAID和扑热息痛溶解在水性介质，尤其是酸性水性介质中。合适的是，在被所需要的患者吞服时，这些药用组合物可将较高水平的NSAID和扑热息痛输送到胃肠道或胃的酸性环境中。方便的是，这会增加扑热息痛和NSAID的起始治疗作用。虽然仅从理论上讲，但是据信改善的溶解速度是由于熔融颗粒的物理结构的缘故。因为扑热息痛过量，所以固化的熔融颗粒包含由NSAID游离酸部分包衣并彼此粘附的扑热息痛颗粒。扑热息痛在酸性水性环境中易于溶解，而NSAID游离酸不易溶解。这样，在水性环境中，扑热息痛颗粒开始溶解，而且这些颗粒之间的NSAID薄层分解，其溶解也发生得更加迅速。因此，这样的颗粒状组合物的进一步的优势在于其易于溶解。合适的是，由于与NSAID(即，200mg/单位剂量滩比，通常以相对较高剂量服用扑热息痛(即500m/单位剂量)，所以对布洛芬和扑热息痛的组合治疗而言，非常需要这样的特性。因此，根据本发明的优选方面，基于熔融颗粒的总重量，固化的熔融颗粒中的扑热息痛的重量大于或等于固化的熔融颗粒中的NSAID的重量。更优选的是，基于熔融颗粒的总重量，固化的熔融颗粒中的扑热息痛的重量大于固化的熔融颗粒中的NSAID的重量。合适的是，基于颗粒状组合物的总重量，颗粒状组合物中的扑热息痛的重量大于或等于(优选大于)颗粒状组合物中的NSAID的重量。优选的是，固化的熔融颗粒中的扑热息痛与NSAID的重量比大于1:1，更优选为大于或等于1.5:1，甚至更优选为大于或等于2:1。优选的是，固化的熔融颗粒中的扑热息痛与NSAID的重量比小于或等于10:1，更优选为小于或等于5:1，甚至更优选为小于或等于3:1。固化的熔融颗粒中的扑热息痛与NSAID的重量比特别优选为2.2:1至2.8:1，尤其是约2.5:1。优选的是，颗粒状组合物中的扑热息痛与NSAID的重量比大于1:1，更优选为大于或等于1.5:1，甚至更优选为大于或等于2:1。优选的是，颗粒状组合物中的扑热息痛与NSAID的重量比小于或等于10:1，更优选为小于或等于5:1，甚至更优选为小于或等于3:1。颗粒状组合物中的扑热息痛与NSAID的重量比特别优选为2.2:1至2.8:1，尤其是约2.5:1。优选的是，基于颗粒状组合物的总重量，扑热息痛的存在量大于或等于颗粒状组合物的40重量％，更优选为大于或等于颗粒状组合物的45重量％，甚至更优选为大于或等于颗粒状组合物的50重量％，甚至进一步优选为大于或等于颗粒状组合物的55重量％。优选的是，基于颗粒状组合物的总重量，扑热息痛的存在量小于或等于颗粒状组合物的80重量％，更优选为小于或等于颗粒状组合物的75重量％，最优选为小于或等于颗粒状组合物的70重量Q/^。优选的是，基于固化的熔融颗粒的总重量，扑热息痛的存在量大于或等于固化的熔融颗粒的40重量％，更优选为大于或等于固化的熔融颗粒的45重量％，甚至更优选为大于或等于固化的熔融颗粒的50重量％，甚至进一步优选为大于或等于固化的熔融颗粒的55重量％。优选的是，基于固化的熔融颗粒的总重量，扑热息痛的存在量小于或等于固化的熔融颗粒的80重量％，更优选为小于或等于固化的熔融颗粒的75重量％，最优选为小于或等于固化的熔融颗粒的70重量％。优选的是，基于颗粒状组合物的总重量，NASID的存在量小于或等于颗粒状组合物的45重量％，更优选为小于或等于颗粒状组合物的40重优选的是，基于颗粒状组合物的总重量，NSAID的存在量大于或等于颗粒状组合物的20重量％，更优选为大于或等于颗粒状组合物的25重优选的是，基于固化的熔融颗粒的总重量，NSAID的存在量小于或等于固化的熔融颗粒的45重量％，更优选为小于或等于固化的熔融颗粒的40重量％。优选的是，基于固化的熔融颗粒的总重量，NSAID的存在量大于或等于固化的熔融颗粒的20重量％，更优选为大于或等于固化的熔融颗粒的25重量％。优选的是，将扑热息痛和其他可选的任意压片赋形剂均匀地分散在熔融的NSAID游离酸中。由此制备均质的混合物。将所述混合物以下文所述的方法冷却直至形成固体。在混合物冷却时，它变得更加粘稠。然后将固化的混合物形成为颗粒。在本发明的方法中，可在将NSAID游离酸熔融之前，将熔融颗粒中拟包含的NSAID游离酸、扑热息痛和其他可选的赋形剂以固体状态混合。作为选择，可将熔融颗粒中拟包含的扑热息痛和/或其他可选的赋形剂添加到熔融的NSAID游离酸中。在将NSAID游离酸熔融之前将一种以上附加组分与NSAID游离酸和扑热息痛混合的方法，以及将一种以上附加组分添加到包含熔融的NSAID游离酸和扑热息痛的熔融混合物中的方法也在本发明的范围内。特别优选的方法包括将熔融颗粒中拟包含的NSAID游离酸、扑热息痛和可选的任何附加赋形剂以固体状态合并，然后将NSAID游离酸熔融。虽然可以以多种方式进行熔融过程，例如将NSAID游离酸和扑热息痛在合适的容器中加热，但优选的是通过如下文所述的熔融挤出法进行熔融过程。合适的是，可以通过在将NSAID游离酸熔融然后再将扑热息痛和可选的一种以上的赋形剂添加到熔融的NSAID游离酸中来形成熔融混合物。优选的是，通过将NSAID游离酸、扑热息痛和一种以上的可选的赋形剂以干燥状态混合然后将NSAID游离酸熔融来形成所述熔融混合物。以认为方便的任何方式将熔融混合物固化。所述方式包括快速冷却和缓慢冷却。优选的是，如同本文所述，将熔融混合物快速冷却(即骤冷)。这通常使得熔融的NSAID形成单一连续的结晶相。例如，可使熔融混合物在经冷却的容器中冷却。可将熔融混合物倒在静止的或持续运动的冷却盘上。可将静止的盘放置在冷却柜中。运动的盘或带可具有诸如冷却水等附加的冷却手段。经冷却的熔融混合物形成固体，可将其从带上刮下或当其从持续运动的带的一端掉落时进行收集。可通过多种方法将NSAID和扑热息痛的固化的熔融体形成为颗粒。例如，可将其粉碎成颗粒。可将其研磨和/或筛分。也可使其经过诸如喷雾塔或喷雾造粒机等喷雾装置，其中将熔融材料从喷孔喷射到冷却空气流中使其凝结/固化，然后进行收集。如果将熔融体挤出，则可将挤出物冷却，然后打碎成适当大小的碎片，接着进行研磨和/或过筛。作为选择，可将挤出物从孔中挤出，然后切成用于压片的大小合适的颗粒。根据优选方面，颗粒状组合物是通过熔融挤出法形成的。本领域技术人员经常使用且熟知这种设备。WO02/098391中公开了本发明所用的合适的挤出机，其可从APV,UK,Ltd购得，型号为APVMPC40。在所述方法的第一步骤中，将包含NSAID游离酸、扑热息痛和其他可选的任意赋形剂的组合物送入到加热的挤出机的筒体中。至少将NSAID游离酸在挤出机中熔融，从而形成包含熔融的NSAID游离酸、扑热息痛和其他可选的赋形剂的熔融混合物。在加压条件下，可在低于NSAID游离酸的正常熔点的温度将NSAID游离酸熔融。根据熔融的NSAID、扑热息痛和与其组合的任意其他组分的稳定性来确定最高温度。可将NSAID游离酸加热到任何适宜的温度。通常而言，温度越高，NSAID游离酸就会越快熔融，但这必须与加热NSAID游离酸所需的能量输入平衡。为了获得最高效率，通常设想将NSAID游离酸加热到不高于其熔点50°C，优选不高于其熔点1°C25°C，更优选不高于其熔点5。C2(TC，从而将能量损耗保持到最低。优选的加热范围为3(TC16(TC，更优选为35°C140°C，最优选为40°C120°C。在本发明的优选实施方式中，将NSAID游离酸组分熔融，而扑热息痛仍保持固体形式。因此，优选将所述组合物在高于NSAID游离酸的熔点但低于扑热息痛熔点的温度加热。通常在加热的挤出机筒体中将NSAID游离酸熔融，所述挤出机筒体具有固体组合物用进口和熔融挤出物用出口。熔融挤出物是指熔融(优选为完全熔融)的NSAID游离酸以及选用的赋形剂(如果存在的话)的组合物。实际上，其他赋形剂和扑热息痛自身可能并不熔融，而是由熔融的NSAID携带通过挤出机并分散在其中。根据需要，可将所述筒体分成不同的加热区。此外，挤出机中的螺杆构造对NSAID的作用也有利于熔融NSAID游离酸，从而降低其对外部施加温度的需求。因此，可在低于NSAID游离酸熔点的温度加热挤出机筒体。例如，外消旋布洛芬的正常熔点为75"C77t:，然而在施压/加压的情况下(例如在挤出机或类似的加工装置中所遇到的那样)，可通过挤出机内的剧烈混合作用所产生的机械热来显著降低熔融布洛芬必需的外部施加的热能。通常设想将挤出机加热到比NSAID游离酸熔点低不小于25°C，优选为NSAID游离酸熔点以下2(TCNSAID游离酸熔点以上50°C，更优选为NSAID游离酸熔点以下15'CNSAID游离酸熔点以上25。C，最优选为NSAID游离酸熔点以下1(TCNSAID游离酸熔点以上1(TC。有些挤出机在挤出机中有可加热到不同温度的不同的区域。可根据需要选择这些温度以确保NSAID游离酸在本发明的方法的第一步骤(a)中完全熔融。优选的是，将所述组合物加热到80。C13(TC的温度，更优选为100°C120°C，从而使NSAID游离酸熔融。在NSAID游离酸是布洛芬的情况下，可将其方便地加热到50°C130°C，更优选为60°C100°C。挤出机筒体中的布洛芬的温度优选为66。C96"，更优选为70°C82°C。挤出机还可具有一个以上的冷却区。为了去除对被挤压的材料所进行的捏合作用产生的热，特别是确保进入挤出机和排出挤出机的材料具有良好的流动性，冷却区是必需的。在本发明的一种优选方法中，挤出机设置有冷却区和加热区。更优选的是，在挤出机的入口部分设置冷却区以使进入挤出机的材料可沿着挤出机传送或转移到加热区。在冷却区中，被挤压的材料内产生的内部热能被带走，以使对挤出机内的材料的生产量有害的部分熔融组合物不会出现。优选的是，挤出机设置有冷却转移区和加热熔融区。在一种特别优选的方法中，在挤出机的端部或邻近出口处设置有加热区。可将所挤出的材料加热以确保经过挤出机出口的挤出物被充分加热，使熔融挤出物和挤出物冷却装置间的温差最大化，以适合于优化冷却步骤。例如，可将筒体加热，从而使经过出口的挤出物的NSAID游离酸组分优选被完全熔融或基本完全熔融。挤出机内的压力会导致NSAID游离酸熔点降低。因此，优选的是，经过出口的挤出物的温度在NSAID游离酸的正常熔点上下20°C的范围内，优选为在NSAID游离酸的正常熔点上下l(TC的范围内。所述挤出机适当地设置有至少一个安装有在组合物内产生热能的装置的螺杆轴。这通常可由捏合叶片和螺旋状螺杆的组合来实现。通常，优选在进口部分设置螺旋状螺杆以将材料送离进口。可以通过螺杆和/或叶片挤压挤出机筒体中的材料。优选使用多于一个的螺杆轴，例如双螺杆轴，从而使被挤压材料上的挤压效果最大化。叶片的使用也使被挤压材料上的剪切效果最大化。所述叶片可以偏移任何所需角度或角度的任何组合，从而在组合物内产生内部热，以适合于熔融NSAID组分。叶片的形状和/或大小取决于诸如挤出机的直径和/或长度、所述长度与直径的比、挤出机速度、所施加的转距和熔融NSAID所需的温度等因素。所述螺杆和/或叶片可以是正向和/或反向的，从而如同所期望的那样，使混合区内的压力最大化。优选的配置包括在挤出机进口部分的螺旋状传送轴、可具有不同的尺寸和偏移度数的多个叶片、以及在出口部分的另外的将挤出物送出挤出机的螺旋状传送轴。进一步优选的是出口部分的螺旋状传送轴可以包含反转螺旋和随后的正转螺旋。在本发明的方法中，第二步需要将挤出的组合物冷却。优选的是，将所述熔融体快速冷却(即骤冷)。以此种方式冷却的材料通常包含其中分散有扑热息痛颗粒的NASID相。NSAID通常形成包衣在扑热息痛颗粒上的连续结晶相。优选的是，所述挤出物形成两条以上的细带。这优选通过下述方法获得使熔融挤出物经过出口处的通道(channel)，从而形成挤出物束或挤出物带，可将其导入到冷却装置上，所述冷却装置优选为冷却带或冷却圆筒。通过所述冷却装置将熔融挤出物的带状物快速冷却，也就是说，带状物在5分钟以内固化，优选为3分钟以内，更优选为1分钟以内(例如为060秒)，优选为50秒以内(例如为1秒50秒)，更优选为1秒40秒，最优选为1秒30秒。合适的是，各熔融挤出物的各带状物的宽度都大于该带状物的厚度，以使冷却最优化。各带状物的宽度取决于，至少一定程度上取决于熔融挤出物的黏度。优选的是，熔融挤出物的各带状物在冷却设备上的厚度为10mm以下，4尤选为至多6mm(例如为0.1mm6mm)，优选为0.5mm5mm，例如为3mm4mm，最优选为1mm3mm，例如为2mm。一般说来，冷却首先发生在带状物靠近冷却装置的一侧。因此，通常带状物的下表面固化而带状物的上表面仍是熔融体。随着带状物的进一步冷却，挤出物在整个厚度上都固化。为了使产量最大化，例如，可以在冷却带上设置多条彼此平行延伸的带状物。优选的是，有多于两条的带状物，例如根据挤出机的尺寸，有三条、四条、五条、六条、七条、八条、九条或十条以上的带状物。带状物的数目受所形成的带状物的宽度和为最大数量的带状物所设置的冷却装置的总宽度的限制。已发现熔融挤出物带不在冷却装置上铺展，因此带状物间仅需要较小的间隔。为了实现快速冷却，挤出物接触到冷却装置时，熔融挤出物与冷却装置间优选具有显著的温差，例如至少25"，优选为至少35'C，更优选为至少45"C，最优选为至少55。C的温差。上述范围的上限受NSAID熔点的限制，但由于任何加工优势都无法平衡额外的能量成本，所以不希望将挤出材料加热到太高的温度。因此，上述各范围的实际上限为IO(TC，更常见的为8(TC。一般而言，期望可在形成颗粒之前将熔融挤出物冷却到NSAID游离酸熔点以下的温度。可将熔融组合物倒在静止或持续运动的冷却盘上。可将静止的盘放置在冷却柜中。运动的盘或带可具有诸如冷却水等附加的冷却手段。经冷却的熔融体形成固体，可将其从带上刮下或当其从持续运动的带的一端掉落时进行收集。优选的是，可通过使熔融混合物经过运动的冷却带(优选为持续旋转的冷却带)而将熔融组合物冷却。所述带优选以水冷却。可根据带的长度、熔融组合物的量和带的速度，根据需要沿着带的长度或部分沿着带的长度将水施加于带的下侧。特别优选的是，至少最初是以冷却装置冷却熔融组合物，例如直到NSAID组分开始固化时。有利的是，基本沿着带的整个长度以水冷却所述带，并且所述带具有使NSAID冷却到固体状态所需的最小长度(例如，3m7m)。.如上所述，经冷却的组合物通常包含分散在NSAID材料基质内的扑热息痛颗粒。可通过多种方法将固化的熔融体形成为颗粒。例如，可将其磨碎或粉碎成颗粒。可将其研磨和/或筛分。如果在运动的带或圆桶上将其冷却，则可将经冷却的熔融体打碎成适当大小的碎片，然后进行研磨和/或筛分。可将颗粒状组合物筛分以确保熔融颗粒的大小适合于进行有效压片。冷却熔融组合物后制得的颗粒优选具有适合压片的尺寸，所述压片优选在标准的大规模压片机中进行。颗粒状组合物中的熔融颗粒的平均粒径优选为10|im2000jam，更优选为50pm1000(im，最优选为100(im400pm。在熔融颗粒的堆积密度为0.1g/ml1g/ml，更优选为0.3g/ml0.6g/ml的情况下，可得到有价值的结果。在振实密度为0.3g/ml0.7g/ml(更优选为0.4g/ml0.6g/ml)的情况下，可得到进一步优选的特性。此外，熔融颗粒的孔隙率优选为0.5g/ml2.0g/ml。本发明的第二方面提供了一种包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物，所述固化的熔融颗粒包含本文所限定的NSAID游离酸、扑热息痛和可选的一种以上本文所限定的赋形剂。优选的是，熔融颗粒中的几乎所有的NSAID都是游离酸的形式。优选的是，扑热息痛以颗粒形式分散在NSAID游离酸的固化的熔融体中。优选的是，基于熔融颗粒的总重量，扑热息痛在熔融颗粒中的重量大于或等于(更优选为大于)NSAID游离酸在熔融颗粒中的重量。上文中已对高度优选的扑热息痛与NSAID的重量比、在熔融颗粒和/或颗粒状组合物中可能存在的NSAID的重量百分比以及扑热息痛重量百分比进行了限定。本发明的第三方面提供了一种包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物，所述固化的熔融颗粒包含本文所限定的NSAID、扑热息痛和可选的一种以上本文所限定的赋形剂，其中所述颗粒状组合物通过本发明第一方面的方法获得。优选的是，本发明第二方面的颗粒状组合物或由本发明第一方面的方法获得的颗粒状组合物仅由熔融颗粒组成。所述熔融颗粒可仅由NSAID和扑热息痛组成。作为选择，所述熔融颗粒可进一步包含一种以上本文所限定的赋形剂。然而，应当理解，本发明的主要优势在于获得具有良好的溶解特性的诸如压縮片剂等快速崩解剂型所必须的赋形剂的数量最少。包含在熔融颗粒中的高度优选的赋形剂是崩解剂。优选的是，颗粒状组合物的固化的熔融颗粒包含一种以上的崩解剂。崩解剂也可(或作为选择)作为片剂形成中所用的额外的颗粒状组分存在。优选的是，所述崩解剂存在于颗粒状组合物内，甚至更优选的是，所述崩解剂仅存在于颗粒状组合物内。如果将崩解剂加入包含熔融NSAID和扑热息痛的熔融混合物中，并与其密切结合，将混合物冷却并研磨以产生颗粒，则可提供能与最少的压片赋形剂压片并具有有利的压片性、崩解性和溶解性的药用组合物。崩解剂具有使由所述颗粒状组合物形成的诸如片剂等固体剂型在见于胃肠道的环境下快速崩解的效果。崩解剂的实例包括小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、褐藻酸、交联聚乙烯基吡咯垸酮、硅酸镁铝和交联羧甲基纤维素钠中的一种以上。优选的崩解剂是在水的作用下溶胀从而使颗粒状组合物和由颗粒状组合物制得的固体剂型中的组分散开并进入水性崩解介质中的那些崩解剂。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种以上，特别是交联羧甲基纤维素钠。优选的是，所述崩解剂的存在量小于或等于颗粒状组合物的20重量％，更优选为小于或等于颗粒状组合物的15重量％，甚至更优选为小于或等于颗粒状组合物的10重量％。优选的是，崩解剂的存在量大于或等于颗粒状组合物的1重量％，更优选为大于或等于颗粒状组合物的2重量％，最优选为大于或等于颗粒状组合物的3重量％。优选的是，崩解剂的存在量小于或等于固化的熔融颗粒的20重量％，更优选为小于或等于固化的熔融颗粒的15重量％，甚至更优选为小于或等于固化的熔融颗粒的10重量。％。优选的是，崩解剂的存在量大于或等于固化的熔融颗粒的1重量％，更优选为大于或等于固化的熔融颗粒的2重量％，最优选为大于或等于固化的烙融颗粒的3重量％。优选的是，固化的熔融颗粒中的NSAID与崩解剂的重量百分比为20:1至2:1，更优选为15:1至5:1，最优选为12:1至7:1。优选的是，固化的熔融颗粒中的扑热息痛与崩解剂的重量百分比为20:1至2:1，更优选为15:1至5:1，最优选为12:1至7:1。必要时，颗粒状组合物和固化的熔融颗粒可进一步包含诸如稀释剂或表面活性剂等附加赋形剂。优选的是，颗粒状组合物和固化的熔融颗粒仅包含NSAID、扑热息痛和崩解剂。应当理解，可根据本发明以简易的具有成本效益的制造方法大规模地制备所述颗粒状组合物。已发现，由本发明的颗粒状组合物制得的制剂可稳定贮存并具有有利的溶解特性。所述颗粒状组合物通常显示理想的流动性和可压縮性，并可用最少的赋形剂进行压片，且在压片过程中不发生黏附和顶裂(capping)，从而提供具有合适的硬度特性以及有利的崩解特性的剂型。此外，还显著改善了与某些NSAID有关的较差的味道。可将固化的熔融颗粒直接配制成单位剂型，或将其与额外的颗粒状组分结合并配制成单位剂型。因此，本发明的第四方面提供了一种包含本文所限定的颗粒状组合物的口服用单位剂型形式的药用组合物，所述颗粒状组合物包含多个含有NSAID游离酸、扑热息痛和可选的一种以上的赋形剂的固化的熔融颗粒。优选的是，所述单位剂型是固体单位剂型。所述单位剂型可以吞服、在咽下前将其分散在水中或适合在口中崩解。优选的是，所述单位剂型适合在胃或胃肠道中释放NSAID和扑热息痛。最优选的是，由所需要的患者吞服所述单位剂型。合适的单位剂型包括压縮片剂、咀嚼片剂、泡腾制剂和锭剂(trouche)。最优选的是，所述单位剂型是压縮片剂形式，特别是非泡腾压縮片剂。必要时可以以例如基于诸如羟丙基甲基纤维素等常规纤维素聚合物的薄膜衣，或例如基于蔗糖或乳糖的常规糖衣来对压縮片剂进行包衣。单位剂型中的NSAID的比例取决于所需的治疗效果所要求的剂量。诸如氟比布洛芬和酮洛芬等低剂量药物的存在量可以低至单位剂型的10重量Q/^。然而，本发明的优选特征在于可将诸如布洛芬等高剂量NSAID与扑热息痛组合配制成比由标准压片技术(例如，将组成部分干法混合，然后压縮混合物)制备的类似剂型更小的剂型。优选的是，基于单位剂型的总重量，NSAID的存在量大于或等于单位剂型的10重量％，更优选为大于或等于单位剂型的15重量％，甚至更优选为大于或等于单位剂型的20重量％。优选的是，基于单位剂型的总重量，NSAID的存在量小于或等于单位剂型的45重量％，更优选为小于或等于单位剂型的40重量％，甚至更优选为小于或等于单位剂型的35重量％，最优选为小于或等于单位剂型的30重量Q^。优选的是，基于单位剂型的总重量，扑热息痛的存在量大于或等于单位剂型的35重量Q^，更优选为大于或等于单位剂型的40重量％，甚至更优选为大于或等于单位剂型的45重量％，甚至进一步优选为大于或等于单位剂型的50重量％，最优选为大于或等于单位剂型的55重量％。优选的是，基于单位剂型的总重量，扑热息痛的存在量小于或等于单位剂型的80重量％，更优选为小于或等于单位剂型的75重量％,甚至更优选为小于或等于单位剂型的70重量％，甚至进一步优选为小于或等于单位剂型的65重量％，最优选为小于或等于单位剂型的57重量％。优选的是，单位剂型的颗粒状组合物内只存在NSAID和扑热息痛以及崩解剂(如果存在的话)。针对颗粒状组合物所规定的NSAID与扑热息痛的重量比、NSAID与崩解剂的重量比、扑热息痛与崩解剂的重量比以及崩解剂的存在量同等并独立地适用于单位剂型。每种NSAID的有效治疗用单位剂量对本领域技术人员而言都是已知的。例如，有效治疗用单位剂量可包含达5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg程度的NSAID。在采用衍生物的情况下，通常选择精确的单位剂量以得到与上述等同的NSAID剂量。对本文所述的治疗而言，布洛芬的最大日剂量通常为3200mg。单次单位日剂量可以为100mg。布洛芬的单位剂量优选为100mg400mg，更优选为100mg300mg，特别是200mg。氟比洛芬的最大日剂量通常为300mg。单次单位剂量可以是12.5mg。氟比洛芬的单位剂量优选为12.5mg150mg，更优选为25mg100mg，特别是50mg。萘普生的最大日剂量通常为1500mg。单次单位日剂量可以是125mg。萘普生的单位剂量优选为220mg750mg，更优选为220mg500mg，特别是220mg250mg。酮洛芬的最大日剂量通常为200mg。单次单位日剂量为25mg。酮洛芬的单位剂量优选为25mg100mg，更优选为25mg75mg，特别是50mg。扑热息痛的有效治疗用单位剂量对本领域技术人员而言是已知的。例如，有效治疗用单位剂量可包含100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg和800mg。单位剂量优选为100mg650mg，更优选为200mg550mg，最优选为250mg500mg。单位剂型优选包含500mg扑热息痛和200mg布洛芬，325mg扑热息痛和200mg布洛芬，以及1000mg扑热息痛和400mg布洛芬。优选的是，将本文所限定的颗粒状组合物与额外的颗粒状组分合并，然后配制成单位剂型。所述额外的颗粒状组分包含固化的熔融颗粒中不包含而是添加到单位剂型中的组分。可将所述额外的颗粒状组分与固化的熔融颗粒在所述方法中同时混合或者分阶段顺次混合，从而制备单位剂量。本发明的特别的优势在于可将所有额外的颗粒状组分中的各组分同时与颗粒状组合物合并，并且在与颗粒状组合物合并之前通常不必对额外的颗粒状组分中的组分进行重大处理。可通过常规搅拌和混合技术将熔融颗粒与额外的颗粒状组分合并，从而形成各组分的均质的混合物。可用来促进该过程的设备的实例是螺条混合器(Ribbonblender)、IBC混合器、V型混合器和Plough混合器。所述均质混合物通常是可用标准压片机压縮成片剂的干燥混合物。合适的是，优选的单位剂型包含(a)本文所限定的包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物，所述固化的熔融颗粒包含NSAID游离酸、扑热息痛和可选的一种以上的赋形剂；和(b)包含一种以上本文所限定的组分的额外的颗粒状组分。如前述规定，最优选的单位剂型是非泡腾压縮片剂。优选的是，基于单位剂型的总重量，所述单位剂型包含60重量％99.5重量％，更优选为75重量％95重量％，甚至更优选为80重量％90重量％的颗粒状组合物。优选的是，基于单位剂型的总重量，单位剂型包含0.5重量％40重量％，更优选为5重量％25重量％，甚至更优选为10重量％20重量Q/^的额外的颗粒状组分。可存在于额外的颗粒状组分中、或者可用作颗粒状组合物中的赋形剂的合适的组分包括下述组分中的任何一种水溶性或水不溶性稀释剂合适的水溶性稀释剂材料包括糖(例如蔗糖、果糖、乳糖和葡萄糖)、环糊精、麦芽糊精和有机酸的盐(例如柠檬酸钠和柠檬酸钾)。合适的水不溶性稀释剂材料包括纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、淀粉及其衍生物(例如预胶化淀粉)、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙和碳酸钙。微晶纤维素和磷酸二钙是优选的水不溶性稀释剂。如果存在的话，则基于单位剂型的总重量，稀释剂的存在量为单位剂型的0.1重量％25重量％，更优选为0.1重量％20重量％，甚至更优选为1重量％15重量％，最优选为4重量。％15重量。％。虽然在熔融颗粒和/或额外的颗粒状组分中可以存在稀释剂，但优选的是，如果存在稀释剂，则其仅存在于单位剂型的额外的颗粒状组分中。表面活性剂优选的表面活性剂是十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆。基于单位剂型的总重量，表面活性剂的使用量可达单位剂型的0.05重量％8重量％，更优选为0.1重量％5重量％，最优选为0.2重量％2重量％的程度。虽然在熔融颗粒中可存在表面活性剂，但优选的是，如果在单位剂型中存在表面活性剂，则其仅存在于额外的颗粒状组分中。"芯吸剂"(wickingagent)术语"芯吸剂"指下述任何赋形剂能在诸如片剂等压实体内形成毛细通路，在将压实体放入水性环境中时，使液体通过毛细管作用经由所述通路吸取，由于颗粒间的结合因液体的进入而被破坏，所以发生了压实体的崩解。芯吸剂不溶于水，而且优选仅存在于压片中所用的额外的颗粒状组分中。不溶性芯吸剂选自无机材料、淀粉材料、纤维素材料(如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC))及其混合物。无机材料优选包括二氧化硅、PTFE粉末、碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、碱金属碳酸盐和碳酸氢盐以及碱土金属碳酸盐。其实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、PTFE粉末、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁和硅酸钙。淀粉材料优选包括诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉和木薯淀粉等淀粉，以及包括诸如预胶化淀粉等改性淀粉在内的淀粉衍生物。更优选的是，所述芯吸剂包含二氧化硅和/或碱土金属碳酸盐(特别是碳酸钙)、滑石、玉米淀粉和预胶化淀粉中的至少一种。最优选的是，所述芯吸剂包含二氧化硅。优选的是，基于单位剂型的总重量，所述芯吸剂(特别是二氧化硅)的存在量为单位剂型的0.05重量0%10重量％，更优选为0.05重量％5重量。X，甚至更优选为0.1重量％3重量％，最优选为0.2重量％1重量％。最优选的是，所述芯吸剂仅存在于额外的颗粒状组分中。润滑剂可以使用布洛芬片剂用常规润滑剂，例如硬脂酸、十二垸基硫酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、十八烷基富马酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸钙。基于单位剂型的总重量，这些物质在单位剂型中的添加量可以是0.05重量％5重量％，优选为O.l重量％3重量％。如果在单位剂型中存在润滑剂，那么虽然可将润滑剂加入固化的熔融颗粒中和/或额外的颗粒状组分中，但优选的是润滑剂仅存在于额外的颗粒状组分中。另外的药用活性组分和/或增强剂合适的试剂可包括用于治疗疼痛、炎症和/或发热的组合物中通常所用的任何其他组分，例如咖啡因或其他黄嘌呤衍生物，其他镇痛剂(例如可待因)，骨骼肌肉松弛剂抗组胺药(例如阿伐斯汀、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀(azelastine)、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、赛庚啶、右溴苯那敏(dexbromopheniramine)、右氯苯那敏(dexchloropheniramine)、苯海拉明、依巴斯汀、酮替芬、洛度沙胺、氯雷他定(loratidine)、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奥沙米特、苯茚胺、苯托沙敏、美吡拉敏、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定(terfenidine)、曲吡那敏或曲普利啶(优选采用非镇静的抗组胺药))；减充血药(例如伪麻黄碱、苯丙醇胺和去氧肾上腺素)；镇咳药(例如卡拉美芬、可待因或右美沙芬)；祛痰药(例如愈创甘油醚、柠檬酸钾、愈创木酚磺酸钾、硫酸钾和萜品醇)；抗溃疡组胺拮抗剂(例如米索前列醇)；和/或抗恶心药(例如多潘立酮)。可将另外的药用活性组分和/或增强剂加入熔融颗粒和/或额外的颗粒状组分中。如果需要，可将本领域技术人员已知的其他常规的压片赋形剂添加到本发明的颗粒状组合物中，尽管应当理解，本发明的主要优势在于获得具有良好溶解特性的诸如压縮片剂等快速崩解剂型所必须的赋形剂的数量最少。优选的单位剂型(尤其是压縮片剂，特别是非泡腾压縮片剂)包含(a)本文所限定的包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物，所述固化的熔融颗粒中均匀包含有NSAID和扑热息痛；禾口(b)包含不溶性芯吸剂的额外的颗粒状组分，基于单位剂型的总重量，所述不溶性芯吸剂的存在量为0.05重量％5.0重量％。进一步优选的单位剂型(尤其是压縮片剂，特别是非泡腾压縮片剂)包含(a)包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物，所述固化的熔融颗粒中均匀包含有NSAID、扑热息痛和崩解剂；禾口(b)包含不溶性芯吸剂的额外的颗粒状组分，基于单位剂型的总重量，所述不溶性芯吸剂的存在量为0.05重量％5.0重量％。优选的是，所述不溶性芯吸剂包含二氧化硅。更进一步优选的单位剂型(尤其是压縮片剂，特别是非泡腾压縮片剂)包含(a)包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物，所述固化的熔融颗粒为布洛芬、扑热息痛和崩解剂的固化的熔融颗粒；和(b)包含不溶性芯吸剂的额外的颗粒状组分，基于单位剂型的总重量，所述不溶性芯吸剂的存在量为0.05重量％5.0重量％。优选的是，额外的颗粒状组分进一步包含稀释剂，基于单位剂型的总重量，所述稀释剂的存在量为4重量％15重量％。优选的是，基于单位剂型的总重量，前文中所限定的颗粒状组合物的存在量为单位剂型的60重量％99.5重量％，更优选为75重量％95重量％，甚至更优选为80重量％90重量％。优选的是，基于单位剂型的总重量，前文中所限定的额外的颗粒状组分的存在量为单位剂型的0.5重量％40重量％，更优选为5重量％25重量％，最优选为10重量20重量％。应当理解，布洛芬、扑热息痛和崩解剂可以以前文所限定的量存在。合适的是，本发明扩展到形成压縮剂型(特别是非泡腾压縮剂型)的方法，所述方法包括将本文所限定的所述颗粒状组合物以及可选的本文所限定的额外的颗粒状组分压縮，从而形成压縮剂型。优选的是，所述压縮剂型包括非泡腾压縮剂型，特别是非泡腾压縮片剂。NSAID是主要的抗炎、镇痛和退热剂，但也已提出其他的治疗用途，包括治疗牙周骨缺损、搔痒和阿尔茨海默氏症。扑热息痛具有镇痛和退热作用。因此，本发明的单位剂型显示出在所有环氧化酶抑制剂有效的治疗用途方面的治疗应用，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、血清阴性关节炎、关节周边疾病和软组织损伤。也可将其用于治疗术后疼痛、产后疼痛、牙疼、痛经、头痛、偏头痛、风湿痛、肌肉疼痛、背部疼痛、神经痛和/或肌肉骨骼疼痛或与下述疾病相关的疼痛或不适呼吸感染、感冒或流感、痛风或晨僵。因此，本发明的第五方面提供了本文所限定的颗粒状组合物或本文所限定的用于药物用途的单位剂型。因此，本发明的第六方面提供了本文所限定的颗粒状组合物或本文所限定的用于治疗疼痛和/或炎症和/或发热的单位剂型。本发明的第七方面提供了一种治疗疼痛和/或炎症和/或发热的方法，所述方法包括向所需要的哺乳动物施用本文所限定的颗粒状组合物或本文所限定的单位剂型。本发明的第八方面提供了本文所限定的颗粒状组合物在用于制备治疗疼痛和/或炎症和/或发热的药物中的应用。本发明的第九方面提供了本文所限定的单位剂型在制备用于治疗疼痛和/或炎症和/或发热的药物中的应用。本发明的第十方面提供了熔融NSAID用于改变扑热息痛可压縮性的应用。优选的是，所述熔融NSAID改善扑热息痛的可压縮性。.应当理解，本发明第一方面的所有特征代表本发明所有其他方面的优选特征。同样地，本发明特定方面的所有特征代表本发明所有其他方面的优选特征。具体实施方式现在，将通过下述非限制性实施例对本发明进行说明。在实施例中，外消旋布洛芬和氟比布洛芬从德国BASF购得；萘普生从美国AlbemarleCorporation购得；扑热息痛致密粉末从美国Mallinckrodt购得；交联羧甲基纤维素钠从比利时布鲁塞尔的FMCCorporation购得，商标名为Ac-Di-Sol;滑石粉从法国Luzenac购得；胶质二氧化硅(也称为胶态硅石)从德国法兰克福Degussa购得，商标名为Aerosil200;硬脂酸镁从英国HaysChemicals购得；硬脂酸从英国HaysChemicals购得；微晶纤维素从比利时布鲁塞尔的FMCCorporation购得，商标名为AvicelPH101;磷酸二钙从英国UnivarLimited购得，商标名为Emcompress;乳糖NFFastFlo从荷兰DMV购得；羟丙基甲基纤维素从美国DowChemicalCompany购得；OpasprayWhite从美国Colorcon购得。挤出机是构自APV,UKLtd.的APVMPC40双螺杆挤出机。溶解性测定用USPharmacopoeia第23巻第1791页中所述的溶解方法，以采用叶片的设备2在50rpm并利用磷酸盐缓冲液(选择pH7.2禾口/或pH6.0和/或pH5.8)来测定溶解度。破碎强度破碎强度是片剂硬度的一个量度。通过记录片剂在Schlimiger6D片剂测试器的机械钳夹之间破碎时的径向破碎强度(diametricalcrushingstrength)来测量破碎强度。将片剂测试器的钳夹的距离设定设置在23、24、25、27和29。距离设定得越高，施加在片剂上的压力就越大。在表l、2和4中，粗体字的数值表示形成熔融颗粒状组合物部分的组分；正常字体的数值表示形成额外的颗粒状组合物部分的组分。这些表中的数值指存在于各组合物中的各个组分的重量百分比。实施例实施例l(a):颗粒组分的制备所有的说明性实施例所用的方法都包括将扑热息痛和NSAID游离酸与可选的可能存在于颗粒组分中的其他赋形剂干法混合，然后将所述混合物在挤出机中在10(TC165'C的温度加热，以使NSAID游离酸完全熔融，从而将熔融NSAID与扑热息痛和其他可选的赋形剂混合。将熔融块倒在l(TC的冷却不锈钢盘或冷却运动带上使其冷却。熔融混合物通常在60秒内固化；在冷却过程中可搅动所述混合物。使这样形成的固体块通过具有带1mm圆孔的筛网的锥型研磨机进行研磨。收集所得的颗粒。实施例l(b):片剂的制备将各额外的颗粒状组分(如表l、2和4中正常字体所示)，即，胶质二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、乳糖、磷酸二钙和微晶纤维素同时与上述实施例l(a)中形成的颗粒状组合物在混合器中混合约15分钟。将经干法混合的材料装入旋转型压片机(FetteP1200)中，并压成片剂(机器速度为100,00片/小时，压实力为6kN25kN)，所述片剂包含治疗剂量的NSAID药物和扑热息痛。实施例28以与实施例1所述相同的方式由表1中的组分制备片剂。调整每种制剂的压縮重量以得到含有所需治疗水平的NSAID和扑热息痛的片剂。在实施例18中，外消旋布洛芬的存在量为200mg/片。因而扑热息痛的存在量在实施例1和47中为500mg/片，而在实施例2、3禾口8中为325mg/片。然而，应当理解，可以采用一定范围的治疗剂量的NSAID和扑热息痛。图1显示卖施例1的片剂的破碎强度与压片处理过程中所施加的压实力。在该方面，可在宽范围的标准压实压力下形成具有可接受硬度的片剂。合适的是，片剂足够坚硬结实，以耐受制造过程(即，薄膜包衣)的更为严苛的条件。实施例916以与实施例1中所述相同的方式由表2中的组分制备片剂。调整每种制剂的压縮重量以得到含有所需治疗水平的NSAID的片齐l」。在该方面，在实施例912中萘普生的存在量为250mg/片，在实施例15和16中美洛昔康的存在量为20mg/片，在实施例15和16中外消旋氟比洛芬的存在量为20mg/片。合适的是，扑热息痛的存在量在实施例9和11中为317mg/片，在实施例10和12中为488mg/片，在实施例1316中为237mg/片。薄膜包衣以薄膜包衣组合物对实施例116的片剂进行包衣，所述薄膜包衣组合物包含重量％mg/片羟丙基甲基纤维素6513OpasprayWhite21.74.33滑石粉13.32.67所述薄膜包衣组合物通过下述方法制备用Silverson搅拌器(SilversonMachinesLtd,英国)将羟丙基甲基纤维素和OpasprayWhite溶解在纯净水中。然后将滑石粉分散在所得溶液中。在诸如ManestyAccdacota150等常规的多孔板中对片剂核进行薄膜包衣。在该方面，以上述薄膜包衣组合物对实施例1的片剂进行包衣，并测定所得片剂的溶解度曲线。溶解度结果如表3和图2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>注.-粗体表示熔融相组分"6-甲氧基-cc-甲基-2-萘乙酸*22-氟-(1-甲基-4-联苯基-乙酸200680034841.8势溢也被30/32:K表3<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>结果证明仅在10分钟后，就有大量的布洛芬和大量的扑热息痛溶解。合适的是，所述片剂可提供增加的起始治疗作用。外消旋布洛芬、扑热息痛致密粉末以及含布洛芬、扑热息痛和交联羧甲基纤维素钠的固化挤出物的晶体结构外消旋布洛芬、扑热息痛致密粉末、外消旋布洛芬和扑热息痛致密粉末的干燥混合物、以及通过熔融布洛芬但不熔融扑热息痛而形成的外消旋布洛芬和过量扑热息痛的固化挤出块的晶体结构分别如图36所示。所述晶体结构是用扫描电子显微镜(SEM)确定的。从图3、4和5可以清楚看出，扑热息痛和布洛芬具有明确的晶体结构。与布洛芬晶体相比，扑热息痛的晶体在大小和形状上都比较不规则。扑热息痛晶体基本上是立方体，比针状的布洛芬晶体大。在图3和4中，将扑热息痛标作P，而将布洛芬标作I。相比之下，含有过量扑热息痛的固化挤出熔融体的晶体结构(图6)显示扑热息痛晶体(P)基本上是清楚的(与布洛芬相比)，由布洛芬的固化的熔融体结合在一起并由布洛芬的固化的熔融体包覆。实施例17和18—与干燥混合物制剂相比，本发明的药用组合物的改善的流动性和可压縮性由表4所列的配方形成包含外消旋布洛芬和扑热息痛的实施例17和18的片剂。表4实施例17(熔敲!j挤出物)实施例18(干燥混合物)重量％mg重量％mg外消旋布洛芬30.320030.3200扑热息痛49.332549.3325交联羧甲基纤维素钠4.6304.630无水胶质二氧化硅0.320.32硬脂酸镁0.430.43微晶纤维素15.110015.1100通过实施例la和lb中所述的熔融挤出法形成实施例17的片剂。由表3中所列的组分的干燥混合物形成实施例18的片剂。特别是，将除无水胶质二氧化硅之外的原料用16目筛筛分，而使无水胶质二氧化硅通过30目筛，并将其在转鼓式混合器中一起干法混合15分钟。然后在ManestyF3单冲压片机上使用常规的18mmx8mm胶囊形片剂模具(caplettooling)将粉末混合物压縮成660mg重的片剂。所述混合物在压縮过程中显示出粘性稠度，并高水平地黏附在压片冲头上。所述混合物难以压縮。相反，在表4中详细列出的实施例17的配方显示出优异的流动性(即，非黏性)，并易于压缩。可以以100,000片/小时快速运行旋转式压片机。通过记录片剂在Schluniger6D片剂测试器的机械钳夹之间破碎时的径向破碎强度来测量实施例17和18的片剂的破碎强度。破碎强度是片剂硬度的一个量度(即，更高的破碎强度对应于更硬的片剂)。将片剂测试器的钳夹设定在所述仪器上的24、26、28和29的距离设置数。通过熔融挤出法形成的实施例17的片剂显示出6.9kP7.1kP(平均为7.0kP)的破碎强度。然而，由干燥混合物形成的实施例18的片剂显示出2.0kP3.2kP(平均为2.7kP)的破碎强度。所述结果表明，与实施例18的外消旋布洛芬和扑热息痛的干燥混合物制剂相比，用于形成实施例17的片剂的熔融颗粒显示出改善的流动性且更易于压縮。此外，通过熔融挤出法形成的片剂(实施例17)明显比由干燥混合物形成的相应的片剂(实施例18)更结实、更硬。因此，实施例17的片剂更适于耐受制备过程(即薄膜包衣或糖包衣、包装等)的严苛条件。权利要求1.一种制备颗粒状组合物的方法，所述颗粒状组合物包含多个固化的熔融颗粒，所述固化的熔融颗粒包含非甾体抗炎药(NSAID)和扑热息痛，所述方法包括下述步骤(a)通过将熔融的NSAID游离酸和扑热息痛以及可选的一种以上的赋形剂混合，形成熔融混合物；和(b)将所述熔融混合物形成为固化的熔融颗粒。2.如权利要求1所述的方法，其中扑热息痛在所述固化的熔融颗粒中的重量大于或等于NSAID在所述固化的熔融颗粒中所存在的重量。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述固化的熔融颗粒中的扑热息痛与NSAID的重量比大于或等于1.5:1。4.如权利要求3所述的方法，其中所述固化的熔融颗粒中的扑热息痛与NSAID的重量比大于或等于2:1且小于或等于3:1。5.如前述任一项权利要求所述的方法，其中基于所述固化的熔融颗粒的总重量，所述扑热息痛的存在量大于或等于所述固化的熔融颗粒的40重量Q^且小于或等于所述固化的熔融颗粒的80重量％。6.如前述任一项权利要求所述的方法，其中基于所述固化的熔融颗粒的总重量，所述NSAID的存在量大于或等于所述固化的熔融颗粒的20重量％且小于或等于所述固化的熔融颗粒的45重量％。7.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述熔融混合物中的所述NSAID游离酸完全熔融。8.如前述任一项权利要求所述的方法，其中在所述熔融混合物的形成过程中，所述扑热息痛不熔融。9.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述NSAID游离酸包括2-芳基丙酸。10.如权利要求9所述的方法，其中所述2-芳基丙酸包括外消旋布洛芬或S(+)-布洛芬。11.如前述任一项权利要求所述的方法，其中通过将包含所述NSAID游离酸、扑热息痛和可选的一种以上的赋形剂的混合物熔融挤出而形成所述熔融混合物。12.如前述任一项权利要求所述的方法，其中通过将所述熔融混合物冷却以形成固化的熔融体，并将所述固化的熔融体粉碎以形成所述固化的熔融颗粒，从而将所述熔融混合物形成为固化的熔融颗粒。13.如前述任一项权利要求所述的方法，其中步骤(a)中的所述熔融混合物包含所述NSAID游离酸、扑热息痛和崩解剂。14.如权利要求13所述的方法，其中基于所述固化的熔融颗粒的总重量，所述崩解剂的存在量为大于或等于所述固化的熔融颗粒的1重量％至小于或等于所述固化的熔融颗粒的20重量％。15.如前述任一项权利要求所述的方法，所述方法进一步包括将所述颗粒状组合物压縮以形成非泡腾压縮片剂的步骤。16.—种颗粒状组合物，所述颗粒状组合物包含多个固化的熔融颗粒，所述固化的熔融颗粒含有权利要求114任一项所述的NSAID游离酸、扑热息痛和可选的一种以上的权利要求114任一项所述的赋形剂。17.如权利要求16所述的颗粒状组合物，其中扑热息痛在所述固化的熔融颗粒中的重量大于或等于NSAID在所述固化的烙融颗粒中所存在的重量。18.如权利要求16或17所述的颗粒状组合物，其中所述固化的熔融颗粒中的扑热息痛与NSAID的重量比大于或等于1.5:1。19.如权利要求1618任一项所述的颗粒状组合物，其中所述固化的熔融颗粒中的扑热息痛与NSAID的重量比大于或等于2:l且小于或等于3:1。20.如权利要求1619任一项所述的颗粒状组合物，其中基于所述固化的熔融颗粒的总重量，所述扑热息痛的存在量大于或等于所述固化的熔融颗粒的40重量％且小于或等于所述固化的熔融颗粒的80重量％。21.如权利要求1620任一项所述的颗粒状组合物，其中基于所述固化的熔融颗粒的总重量，所述NSAID的存在量大于或等于所述固化的熔融颗粒的20重量％且小于或等于所述固化的熔融颗粒的45重量％。22.如权利要求1621任一项所述的颗粒状组合物，其中所述固化的熔融颗粒通过完全熔融所述NSAID游离酸获得。23.如权利要求1622任一项所述的颗粒状组合物，其中所述NSAID游离酸包括2-芳基丙酸。24.如权利要求1623任一项所述的颗粒状组合物，其中所述2-芳基丙酸包括外消旋布洛芬或S(+)-布洛芬。25.如权利要求1624任一项所述的颗粒状组合物，其中所述固化的熔融颗粒包含NSAID游离酸、扑热息痛和崩解剂。26.如权利要求25所述的颗粒状组合物，其中基于所述固化的熔融颗粒的总重量，所述崩解剂的存在量为大于或等于所述固化的熔融颗粒的1重量％至小于或等于所述固化的熔融颗粒的20重量％。27.—种颗粒状组合物，所述颗粒状组合物包含多个固化的熔融颗粒，所述固化的熔融颗粒由权利要求114任一项所述的方法获得。28.—种包含单位剂型的药用组合物，所述单位剂型包含权利要求1627任一项所述的颗粒状组合物。29.如权利要求28所述的药用组合物，其中所述单位剂型包括固体单位剂型，特别是压縮片剂。30.如权利要求28或29所述的药用组合物，其中所述单位剂型进一步包含额外的颗粒状组分。31.如权利要求30所述的药用组合物，其中基于所述单位剂型的总重量，所述单位剂型包含60重量。％99.5重量％的所述颗粒状组合物。32.如权利要求30或31所述的药用组合物，其中基于所述单位剂型的总重量，所述单位剂型包含0.5重量％40重量％的所述额外的颗粒状组分。33.如权利要求2832任一项所述的药用组合物，其中所述额外的颗粒状组分包含选自稀释剂、表面活性剂、芯吸剂和润滑剂中的一种以上的赋形剂。34.如权利要求2833任一项所述的药用组合物，其中所述单位剂型包含另外的药用活性组分。35.如权利要求1627任一项所述的颗粒状组合物或如权利要求2834任一项所述的药用组合物，所述颗粒状组合物或所述药用组合物用于药物。36.如权利要求1627任一项所述的颗粒状组合物或如权利要求2834任一项所述的药用组合物，所述颗粒状组合物或所述药用组合物用于疼痛和/或炎症和/或发热的治疗。37.—种治疗疼痛和/或炎症和/或发热的方法，所述方法包括向所需要的哺乳动物施用权利要求1627任一项所述的颗粒状组合物或权利要求2834任一项所述的药用组合物。38.权利要求1627任一项所述的颗粒状组合物或权利要求2834任一项所述的药用组合物在制备用于治疗疼痛和/或炎症和/或发热的药物中的应用。39.熔融NSAID游离酸在改变扑热息痛的可压縮性中的应用。全文摘要本发明涉及制备包含多个固化的熔融颗粒的颗粒状组合物的方法，所述固化的熔融颗粒包含非甾体抗炎药(NSAID)和扑热息痛，所述方法包括下述步骤(a)通过将熔融的NSAID游离酸和扑热息痛以及可选的一种以上的赋形剂混合，形成熔融混合物；和(b)将所述熔融混合物形成为固化的熔融颗粒。文档编号A61K45/06GK101267807SQ200680034841公开日2008年9月17日申请日期2006年9月7日优先权日2005年9月22日发明者罗伯特·谢里申请人:雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司