专利名称：带一氧化氮供体的非甾体抗炎药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种带一氧化氮供体的非甾体抗炎药及其制备方法，它们可用于消炎解热镇痛，并可以显著降低非甾体抗炎药普遍具有的胃肠道副作用。
背景技术：
非甾体类抗炎药(NSAIDs)用于关节炎等疾病治疗已有百余年的历史，目前已有上百种NSAIDs药物上市，全世界每天约有3000万人应用此类药物有效缓解疼痛，但它们对胃肠道、肝、肾、血液和神经系统的不良反应及过敏反应也同样困扰着这些患者。因此，NSAIDs发展的历史，也就是不断降低药物副作用，改善依从性的历史。
1971年，环氧合酶(COX)理论解释了NSAIDs的作用机制。NSAIDs通过抑制COX，阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。因此NSAIDs在抗炎镇痛的同时可引起胃肠道反应。20年后，研究者发现，COX存在不同的异构体，从而提出了COX异构体理论。认为COX存在两个异构体，一个是构建型的，称COX-1，以维持生理平衡为主；另一个是诱导型的称COX-2，主要参与炎症性前列腺素合成。1999年，针对COX异构体理论研制的昔布类药物(塞来昔布和罗非昔布)上市，被称为“特异性COX-2抑制剂”。
根据上述理论，非甾体抗炎药可大致分成三类，各类药效差别不大，消炎、镇痛或解热作用均较强，主要差别在于副作用，副作用的不同是由作用机制的不同决定的。三类为A、非选择性COX抑制剂如阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、萘普生、双氯酚酸、炎痛喜康、保泰松等。
B、选择性COX-2抑制剂如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等，有一定COX-2抑制选择性，但不高。
C、高选择性COX-2抑制剂如罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布、依托昔布等。
其中A类的消化道副作用较大，长期服用可导致消化道溃疡、出血甚至穿孔等严重副作用，从而限制了它们在临床上的广泛应用。B类消化道副作用小于A类，C类虽然胃肠道副反应最轻，但近年发现有心血管副作用，有发生血栓栓塞的危险，近年罗非昔布已撤出市场，塞来昔布等也已警告。
发明内容
本发明目的是针对非甾体抗炎药普遍存在的胃肠道副作用等不足之处提供一种带一氧化氮供体的非甾体抗炎药及其制备方法，通过引入一氧化氮释放基团，在体内释放出一氧化氮，达到减少或消除其副作用的目的。
降低胃肠道副作用是开发新型非甾体抗炎药的基本出发点，一氧化氮供体型非甾体抗体药的研究是目前的一个热点。由于一氧化氮和前列腺素在胃肠道的功能具有类似性和互补性，适量补充NO可以减少或消除非甾体抗炎药引起的副作用。因此在非甾体抗炎药中引入可释放一氧化氮的结构，在体内释放出NO，可有效降低胃肠道副作用，有的药效可高于母体药。
带一氧化氮供体的非甾体抗炎药及其制备方法是采取以下方案实现的其特征在于它包括以下方面非甾体抗炎药通过连接基团与一氧化氮释放基团连接，生成的带一氧化氮供体的非甾体抗炎药，经药理试验表明有较强的消炎镇痛作用。
一种带一氧化氮供体的非甾体抗炎药，其结构为A-O(x)-CO-O(y)-B-ONO2。
其中A为非甾体抗炎药基，包括阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛、氯美昔布、立可非隆、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康。
B为连接基，当x＝0时，y＝1，B为 此时制备的带一氧化氮供体的非甾体抗炎药为 当x＝1时，y＝0，B为-CHR-，此时制备的带一氧化氮供体非甾体抗炎药为
上述R＝-H，-CH3。
型化合物的合成方法为 其中第一步反应中4-溴丁醇与硝酸银的反应摩尔比为1∶1.2-1.5，反应温度为25-35℃；第二步反应中丁二醇单硝酸酯与溴代酸的摩尔比为1∶1-1.2，反应温度为25-35℃；第三步反应中与非甾体抗炎药的反应摩尔比为1∶0.9-1，反应温度为20-40℃。
型化合物的合成方法为 其中第一步反应中间羟基苄溴与硝酸银的反应摩尔比为1∶1.2-1.5，反应温度为25-35℃；第二步反应中间硝氧甲基苯酚与溴代酸的摩尔比为1∶1-1.2，反应温度为25-35℃；第三步反应中与非甾体抗炎药的反应摩尔比为1∶0.9-1，反应温度为20-40℃。
型化合物的合成方法为
其中第一步反应中非甾体抗炎药与溴代酸的反应摩尔比为1∶1-1.2，反应温度为25-30℃；第二步反应中与硝酸银的摩尔比为1∶2-2.5，反应温度为25-30℃。
由于非甾体抗炎药大都有较严重的胃肠道副作用，而一氧化氮可以减少其副作用已由实验得到证实，本发明提供了带一氧化氮供体的非甾体抗炎药及其制备方法，可以在体内分解释放出一氧化氮，达到降低副作用的功效，其制备方法具有反应条件温和，后处理简单等优点。
具体实施例方式
实施例1立可非隆乙酸间硝氧甲基苯酯 间羟基溴苄9.5g(0.05mol)溶于乙腈100ml中，加入硝酸银10g(0.06mol)，25℃下避光搅拌18小时，滤去固体，滤液旋干后柱层析纯化，以石油醚-乙酸乙酯洗脱，得间-硝氧甲基苯酚，黄色油状物4.5g，收率53％。将该油状物溶于30ml二氯甲烷中，加入溴乙酸3.7g(0.027mol)和DCC6g，25℃下搅拌8小时，过滤，滤液制砂，柱层柱纯化得溴乙酸间硝氧甲基苯酯，浅棕色油状物4.7g。
0.1g金属钠(0.00435mol)溶于甲醇10ml中，加入立可非隆1.6g(0.0042mol)，待溶解后旋干，固体用DMF10ml溶解，滴入到由溴乙酸间硝氧甲基苯酯1.2g(0.0042mol)和DMF10ml的溶液中，40℃下搅拌4小时。加入乙酸乙酯60ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脱得微黄色固体0.4g。(MS-ESI(+)589[M+H]+；IR1762、1735、1625、1269cm-1；NMR(CDCl3)7.21-7.70(m，13H)、6.20(s，2H)、5.02(s，2H)、3.86(m，2H)、3.76(s，2H)、2.47(s，2H)、0.98(s，6H))。
实施例2双氯芬酸乙酸间硝氧甲基苯酯
0.2g(0.0087mol)金属钠溶于甲醇20ml中，加入双氯芬酸2.5g(0.00845mol)，待溶解后旋干，固体用DMF20ml溶解，滴入到由溴乙酸间硝氧甲基苯酯2.5g(0.00845mol)和DMF20ml的溶液中，25℃搅拌4小时，加入乙酸乙酯120ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脱得微黄色固体1.4g。(MS-ESI(+)505[M+H]+；IR1770、1732、1633、1277cm-1；NMR(CDCl3)8.23(s，1H)、6.82-7.40(m，11H)、6.00(s，2H)、4.82(s，2H)、3.76(s，2H))。
实施例3氯美昔布乙酸间硝氧甲基苯酯 0.25g金属钠(0.0109mol)溶于甲醇10ml中，加入氯美昔布3g(0.0102mol)，待溶解后旋干，固体用DMF10ml溶解，滴入到由溴乙酸间硝氧甲基苯酯3g(0.0102mol)和DMF10ml的溶液中，20℃搅拌4小时，加入乙酸乙酯40ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脱得黄色油状物0.6g。(MS-ESI(+)503[M+H]+；IR1740、1635、1270cm-1；NMR(CDCl3)9.03(s，1H)、6.52-7.38(m，10H)、6.20(s，2H)、4.98(s，2H)、3.86(s，2H))、2.25(s，3H))。
实施例4酮洛芬丙酸间硝氧甲基苯酯 间羟基溴苄9.5g(0.05mol)溶于乙腈100ml中，加入硝酸银12.8g(0.075mol)，35℃下避光搅拌8小时，滤去固体，滤液旋干后柱层析纯化，以石油醚-乙酸乙酯洗脱，得间-硝氧甲基苯酚，黄色油状物4.2g(0.025mol)。将该油状物溶于30ml二氯甲烷中，加入2-溴丙酸4.6g(0.03mol)和DCC6g，35℃下搅拌6小时，过滤，滤液制砂，柱层柱纯化得溴丙酸间硝氧甲基苯酯，浅棕色油状物4.1g。
0.1g金属钠(0.00435mol)溶于甲醇10ml中，加入酮洛芬1.07g(0.0042mol)，待溶解后旋干，固体用DMF10ml溶解，滴入到由溴丙酸间硝氧甲基苯酯1.43g(0.0047mol)和DMF10ml的溶液中，40℃下搅拌4小时。加入乙酸乙酯60ml，水洗三次，干燥后制砂，用石油醚-乙酸乙酯洗脱得类白色固体0.5g。(MS-ESI(+)478[M+H]+；IR1752、1660、1278cm-1；NMR(CDCl3)7.25-7.87(m，13H)、6.25(s，2H)、4.92(q，1H)、3.82(q，1H)、1.55(d，3H)、1.45(d，3H))。
实施例5氯美昔布乙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇3.1g(0.020mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸银4g(0.0235mol)，25℃避光搅拌4小时，滤去固体，旋干，加20ml二氯甲烷，不溶物滤去。向滤液加入溴乙酸2.8g(0.020mol)，再加DCC5g，搅拌2小时。过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液。得2.6g油状物。
将金属钠0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇钠-甲醇溶液，加入氯美昔布2.94g(0.01mol)，搅拌20分钟，全部溶解。旋干，得褐色油状物。加入DMF15ml、2.56g前步油状物(0.01mol)，25℃搅拌24小时。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯层干燥旋干，残留物柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得淡黄色油2.2g。(MS-ESI(+)469[M+H]+、IR1739、1638、1265cm-1；NMR(CDCl3)8.43(s，1H)、6.45-7.25(m，6H)、5.12(s，2H)、4.72(t，2H)、4.23(t，2H)、3.78(s，2H)、2.30(s，3H)、1.60(m，4H))。
实施例6萘普生乙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇3.1g(0.020mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸银4.4g(0.026mol)，25℃避光搅拌4小时，滤去固体，旋干，加20ml二氯甲烷，不溶物滤去。向滤液加入溴乙酸2.8g(0.020mol)，再加DCC5g，搅拌2小时。过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液。得2.8g油状物。
将金属钠0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇钠-甲醇溶液，加入萘普生2.30g(0.01mol)，搅拌20分钟，全部溶解。旋干，得褐色油状物。加入DMF15ml、2.56g前步油状物(0.01mol)，25℃搅拌24小时。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯层干燥旋干，残留物柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得淡黄色油2.3g。(MS-ESI(+)406[M+H]+、IR1756、1736、1648、1252cm-1；NMR(CDCl3)7.10-7.75(m，6H)、5.02(s，2H)、4.64(t，2H)、4.33(t，2H)、3.93(s，3H)、3.75(q，1H)、1.73(s，3H)、1.60(m，4H))。
实施例7吲哚美辛乙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇3.1g(0.020mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸银4.4g(0.026mol)，25℃避光搅拌4小时，滤去固体，旋干，加20ml二氯甲烷，不溶物滤去。向滤液加入溴乙酸2.8g(0.020mol)，再加DCC5g，搅拌2小时。过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液。得2.6g油状物。
将金属钠0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇钠-甲醇溶液，加入吲哚美辛3.60g(0.01mol)，搅拌20分钟，全部溶解。旋干，得褐色油状物。加入DMF15ml、2.56g前步油状物(0.01mol)，25℃搅拌24小时。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯层干燥旋干，残留物柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得淡黄色油2.7g。(MS-ESI(+)533[M+H]+、IR1763、1678、1653、1248cm-1；NMR(CDCl3)6.70-7.77(m，7H)、5.12(s，2H)、4.68(t，2H)、4.13(t，2H)、3.98(s，3H)、3.54(s，2H)、2.50(s，3H)、1.63(m，4H))。
实施例8布洛芬丙酸硝氧正丁基酯 4-溴丁醇6.2g(0.040mol)溶于20ml乙腈中，加入硝酸银10.2g(0.060mol)，35℃避光搅拌3小时，滤去固体，旋干，加40ml二氯甲烷，不溶物滤去。向滤液加入2-溴丙酸7.3g(0.048mol)，再加DCC 10g，搅拌2小时。过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液。得4.2g油状物。
将金属钠0.3g(0.013mol)加入到20ml甲醇中制成甲醇钠-甲醇溶液，加入布洛芬2.06g(0.01mol)，搅拌20分钟，全部溶解。旋干，得褐色油状物。加入DMF15ml、2.97g前步油状物(0.011mol)，25℃搅拌24小时。加入乙酸乙酯40ml后水洗三次，酯层干燥旋干，残留物柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得淡黄色油1.6g。(MS-ESI(+)396[M+H]+、IR1750、1725、1644、1261cm-1；NMR(CDCl3)7.05-7.22(m，4H)、5.02(q，1H)、4.92(t，2H)、4.21(t，2H)、3.88(q，1H)、2.53(d，2H)、1.92(m，1H)、1.60-1.72(m，10H)、1.01(d，6H))。
实施例9阿司匹林丙酸硝氧正丁基酯 将金属钠0.15g(0.0065mol)加入到10ml甲醇中制成甲醇钠-甲醇溶液，加入阿司匹林0.9g(0.005mol)，搅拌20分钟，全部溶解。旋干，得褐色油状物。加入DMF10ml、1.35g溴丙酰氧丁基硝酸酯(0.005mol)，25℃搅拌24小时。加入乙酸乙酯30ml后水洗三次，酯层干燥旋干，残留物柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得淡黄色油0.9g。(MS-ESI(+)370[M+H]+、IR1779、1755、1638、1256cm-1；NMR(CDCl3)7.55-7.91(m，4H)、4.92(q，1H)、4.82(t，2H)、4.11(t，2H)、2.53(s，3H)、1.58(d，3H)、1.53(m，4H))。
实施例10硝氧乙酸美洛昔康酯 美洛昔康3.5g(0.01mol)、溴乙酸1.4g(0.01mol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC3.0g，25℃搅拌8小时，过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得1g黄色固体。溶于20ml乙腈，加入硝酸银0.7g(0.004mol)，25-30℃避光搅拌16小时，过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得0.3g白色固体。(MS-ESI(+)455[M+H]+、IR1750、1650、1630、1310、1273、1118cm-1；NMR(DMSO-d6)11.15(s，1H)、7.45-7.76(m，4H)、6.52(s，1H)、5.87(s，2H)、2.52(s，3H)、2.32(s，3H))。
实施例11硝氧丙酸吡罗昔康酯 吡罗昔康3.3g(0.01mol)、溴丙酸1.84g(0.012mol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC3.0g，30℃搅拌8小时，过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得1.7g黄色固体。溶于20ml乙腈，加入硝酸银1.55g(0.009mol)，25-30℃避光搅拌16小时，过滤，滤液制砂，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，得0.8g灰白色固体。(MS-ESI(+)449[M+H]+、IR1756、1642、1623、1303、1269、1116cm-1；NMR(DMSO-d6)8.85(br，1H)、6.51-7.90(m，8H)、4.32(q，1H)、2.57(s，3H)、1.42(d，3H))。
权利要求
1.一种带一氧化氮供体的非甾体抗炎药，其结构为A-O(x)-CO-O(y)-B-ONO2。其中A为非甾体抗炎药基；B为连接基，x＝0时y＝1；x＝1时y＝0。
2.根据权利要求1所述的带一氧化氮供体的非甾体抗炎药，其特征在于非甾体抗炎药基包括阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛、氯美昔布、立可非隆、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康。
3.权利要求1所述的带一氧化氮供体的非甾体抗炎药的制备方法，其特征在于当x＝0、y＝1时，B为 此时制备的带一氧化氮供体的化合物为 其中R＝-H，-CH3当x＝1、y＝0时，B为-CHR-，此时制备的带一氧化氮供体的化合物为 其中R＝-H，-CH3 型化合物的合成方法为 其中第一步反应中4-溴丁醇与硝酸银的反应摩尔比为1∶1.2-1.5，反应温度为25℃-35℃；第二步反应中丁二醇单硝酸酯与溴代酸的摩尔比为1∶1-1.2，反应温度为25℃-35℃；第三步反应中与非甾体抗炎药的反应摩尔比为1∶0.9-1，反应温度为20-40℃； 型化合物的合成方法为 其中第一步反应中间羟基苄溴与硝酸银的反应摩尔比为1∶1.2-1.5，反应温度为25℃-35℃；第二步反应中间硝氧甲基苯酚与溴代酸的摩尔比为1∶1-1.2，反应温度为25℃-35℃；第三步反应中与非甾体抗炎药的反应摩尔比为1∶0.9-1，反应温度为20-40℃； 型化合物的合成方法为 其中第一步反应中非甾体抗炎药与溴代酸的反应摩尔比为1∶1-1.2，反应温度为25℃-30℃；第二步反应中与硝酸银的摩尔比为1∶2-2.5，反应温度为25-30℃。
全文摘要
本发明涉及的是一种带一氧化氮供体的非甾体抗炎药及其制备方法，它们可用于消炎解热镇痛，并可以显著降低非甾体抗炎药普遍具有的胃肠道副作用。其结构为A－O
文档编号A61K45/00GK101053662SQ20071002183
公开日2007年10月17日 申请日期2007年4月30日 优先权日2007年4月30日
发明者武卫, 唐磊, 张荣久, 曹庆先, 华雯妍 申请人:江苏吴中苏药医药开发有限责任公司