专利名称：抗炎甾类化合物在治疗慢性感染性肠道疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗剂在制备治疗感染性肠道疾病的药物中的应用。
溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病是以病因学不明的炎症为特征的慢性肠道疾病，也称为感染性肠道疾病(IBD)。环境、遗传和免疫学因素被认为与这些疾病的病因学有关。克罗恩氏病由于经常累及回肠末端因而也被称为区域肠炎。UC最常累及降结肠和乙状结肠。
这些疾病以恶化和缓解为特点，克罗恩氏病中的炎症在正常肠道未累及区域和患病区域之间是间断的、透壁的，所述透壁是指涉及从粘膜到浆膜的肠道组织的全层。由于炎症过程是透壁的，故非相邻肠袢可以互相粘连和发展成块、瘘或梗阻。增厚的肠壁中的炎性浸润包含淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及在大约半数病例中含有风湿性肉芽肿。UC的上皮通常被中性粒细胞侵润并抑制炎症扩散。患有溃疡性结肠炎的病人患结肠癌的危险性增加，其最初表现是直肠出血、腹泻、紧急、发热、体重减轻和有时腹痛。
现行的治疗包括使用可引起广泛副作用的甾类化合物、免疫抑制剂和氨基水杨酸类。迄今，甾类化合物不仅在减少活动性炎症方面具有最好的全身(遍及)效果，而且具有最明显的副作用。
糖皮质激素的有益效果主要是有助于它们的抗炎活动，该抗炎活动表现为减少前炎性细胞因子的产生和活性，减少了A2磷脂酶、5-脂氧酶和环氧酶的产生，因此抑制花生烯酸级联反应和阻止前列腺素和白三烯的生成。此外，糖皮质激素具有一些非特异性抗炎作用。
然而，抗炎甾类化合物的应用并非没有危险。长期使用这些化合物常常导致全身副作用。主要副作用之一是抑制下丘脑垂体-肾上腺轴，从而导致对应激反应无能。因此，优选将之用于局部治疗结肠的病变部分。这样，就需要开发药物组合物以避免全身副作用。
本发明的主要目的是提供用于局部治疗IBD而没有副作用危险的药物组合物。
因此，本发明涉及通式I的化合物 其中，X是H和卤素之一；Y是H(OH)、H(O(C1-6)酰基)和O之一；R1是H、CH3和卤素之一；R2是(C1-4)烷基；R3是H、O((C1-6)酰基)、O((C1-6)烷基)和CH3之一；R4是H或(C1-4)烷基而C1-C2和C6-C7是饱和或不饱和键。
用于制备治疗慢性感染性肠道疾病的药物。
术语酰基是指是由含有1-6碳原子的有机羧酸衍生的酰基基团，如下标(C1-6)所指示的那样。在烷基基团中碳原子的数目通过下标(C1-4)或(C1-6)指示。
美国专利3,947,478公开了烷基化的3，20-二酮-δ-4甾类化合物。该专利描述了这些化合物的制备方法，在此将其全部内容引入参考。这些化合物被描述具有抗感染性皮肤病效用。此外，美国专利4,686,214描述了同样化合物的眼科应用。
特别优选式I化合物，其中X是H，Y是H(OH)，R1是H，R2、R3和R4是CH3，C1-C2是双键和C6-C7是单键。该化合物称为利美索龙。
利美索龙是一种非卤化糖皮质激素，已表明在纤维蛋白诱导的家兔单关节性关节炎中，它抑制关节肿胀且在局部给药后很少有系统副作用(临床药理学杂志(J.Clin.Pharm.)(1990)30，476-679)。一旦出现在血流中，它被快速代谢和排泄。
该化合物在水性介质中溶解度极低。口服毒理学实验表明，该化合物口服后极少吸收，大量没有变化的甾类化合物随粪便排出。
不仅如此，该化合物对肠道疾病区域的作用比得上地塞米松。
依赖于给药途径和所用的制剂，该化合物有长的平均滞留时间。它们有非常显著的抗炎作用和长持续时间的有益效果。
本发明化合物可用作改善哺乳动物感染性肠道疾病炎症的药物。本发明化合物更优选地用于治疗溃疡性结肠炎，哺乳动物更优选地是人类。
式I化合物和基于其的药学制剂对于粘膜炎症介质如PGE2，LTB4和TXB2的蓄积具有良好效果。因此本发明化合物对于治疗结肠炎的治疗应用是适当的。本发明由此提供了减少肠道慢性炎症进程的方法，所述方法包括对哺乳动物(更优选人)施予有效量的通式I的化合物(更优选利美索龙)。
每日剂量可以按单或多剂量单位通过例如口服、直肠或注射途径施予。优选地，通过直肠途径每日施予单剂量单位，或者可用控释制剂释放每日所需总量。
本发明使用的药物制剂可依照如在标准参考书中所描述的标准技术制备，Gennaro等编，Remminton氏药学科学(Remminton’sPharmaceutical Sciences)，(第18版，Mark出版公司，1990，如第8部分药学制剂和制造)。(18thed.Mack Publishing Company，1990，e.g.Part 8Parmaceutical Preparations And TheirManufacture)。为了制造本发明药物制剂的目的，通式I化合物，利美索龙，或其可药用盐与可药用载体混合或溶于可药用载体中，这种制剂的实例是片剂、丸剂、栓剂、(微)胶囊、粉剂、乳剂、霜剂、软膏、悬浮液、溶液。
可药用载体的实例是淀粉(如马铃薯或玉米淀粉)、糖(如乳糖)、润滑剂(如镁硬脂酸盐)、粘合剂(如支链淀粉或聚乙烯基吡咯烷酮)、水、醇、甘油及其衍生物，植物油、动物油和矿物质油及脂肪、脂肪醇、硅酮、聚亚烷基二醇、纤维素衍生物、二氧化硅、分散剂、乳化剂、表面活性剂、抗氧剂、着色剂和防腐剂。事实上，任何不干扰活性成分性能的常规药物载体可用于本发明制剂。
灌肠制剂通常包含大约100ml水、缓冲剂(如磷酸盐缓冲液)和盐(如氯化钠)以获得中性和等渗溶液。万一该活性化合物的溶解度太低以致不能完全溶解，可将一种增稠剂(如甲基纤维素的纤维素或如聚乙烯吡咯烷酮)加入悬浮液中来限制沉降和结块程度。去污剂(如聚山梨醇酯20)可用于增加组织对活性物质的利用度。最后，加入防腐剂(羟苯甲酸甲基和丙基酯)。
利美索龙的抗炎特性在早期已被描述，家兔模型揭示了与本发明相关的有关抗炎特性。
本发明通过下列实施例予以阐明图例说明
图1在家兔结肠炎模型中的利美索龙。
低和高是指利美索龙的低和高浓度(如在实施例1中所示)。Dex指地塞米松。PGE2是前列腺素E2。TXB2是血栓烷B2。
实施例1诱导结肠炎肌肉注射0.4mg/kg催眠药(Janssen，Belgium)将体重2.5-3kg雄性新西兰白兔(SPF)麻醉，然后将22G套管插入耳缘静脉。通过一个长15cm的10Fr饲管经直肠慢慢地灌输4毫升稀释的福尔马林(0.65％体积/体积)(0时)，接着(2小时后)经静脉(耳静脉)输注0.85ml热聚集的兔免疫球蛋白(10mg/ml，于63℃20分钟)(Dako，Denmark)。
在诱导结肠炎后24小时，于Hypnorm前驱给药法之后通过静脉注射150mg/kg苯巴比妥钠将所有动物处死。处死前2小时进行直肠透析。将直径6.3mm，长6cm(Medicell Int.，London)，盛有Rheomacrodex(NBPI，荷兰)的Visking透析管插入18cm并在原位滞留2小时。移出透析管后，测量透析液的体积，并贮于-20℃，在24小时之内进行处理。
治疗方案将48只兔随机分成4组。治疗组诱导结肠炎前1小时和诱导后4小时和8小时，经直肠施用剂量为10mg/kg(低剂量组，N＝12)或40mg/kg(高剂量组，N＝12)的利美索龙。对照动物直肠灌注0.9％盐水(n＝12)或40mg/kg地塞米松(n＝12)。
标本采集与处理切除末端结肠，打开和在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中将粪便彻底冲洗掉。通过AmprepC2和C8(Amersham，英国)固相柱分别提取透析液中的血栓烷B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)。真空干燥洗脱液，重新悬浮，稀释并用Biotrak酶联免疫吸附测定法(Amersham)分析。这些分析的最低检测限是TXB210pg/mg，PGE220pg/mg。平皿用Thermomax平皿阅读器读出(Molecular devices，USA)，使用Softmax软件分析结果(Molecular Devices)。
结果研究了利美索龙在24小时期间的抗炎作用。图1显示了透析液PGE2和TXB2水平。可以得出这样的结论与对照组比较，利美索龙治疗降低了动物PGE2和TXB2的水平。另外，作用呈剂量依赖性。高剂量时的效力几乎与地塞米松的效力相似。
例2灌肠剂组成
*)取决于粘度级
权利要求
1.通式I化合物其中 X是H和卤素基团之一；Y是H(OH)、H(O(C1-6)酰基)和O基团之一；R1是H、CH3和卤素基团之一；R2是(C1-4)烷基；R3是H、O((C1-6)酰基)，O((C1-6)烷基)和CH3基团之一；R4是H和(C1-4)烷基之一，C1-C2和C6-C7是饱和或不饱和键，在制备治疗慢性感染性肠道疾病的药物中的应用。
2.通式I化合物在制备治疗克罗恩氏病的药物中的应用。
3.通式I化合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
4.利美索龙在制备治疗慢性感染性肠道疾病的药物中的应用。
5.利美索龙在制备治疗克罗恩氏病的药物中的应用。
6.利美索龙在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
7.改善结肠炎的方法，包括施予哺乳动物有效量的通式I化合物。
8.改善结肠炎的方法，包括施予哺乳动物有效量的利美索龙。
9.根据权利要求7-8所述的方法，其中哺乳动物是人。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的抗炎化合物,其中X是H和卤素之一;Y是H
文档编号C07J9/00GK1336824SQ98805806
公开日2002年2月20日 申请日期1998年6月2日 优先权日1997年6月4日
发明者J·H·梅杰林克 申请人:阿克佐诺贝尔公司