一种组合物及其在抗炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 炎症发生在局部，同时也可影响全身。局部临床特征是红、热、肿、痛和功能障碍。 红、热是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致。肿是由于局部炎症性充血、血流成分渗出 引起。研发具有抗炎作用的药物对于缓解验证、减轻痛苦有重要意义。
[0003] 炎症的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化 合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价 值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个201 1年发表（Fan-Yu Meng et al .， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗炎症活性进行了 评价，其具有抗炎症活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物 中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为25%和75%。
[0007] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的目的是提供组合物在制备抗炎药物中的应用。所述的炎症为无菌性炎 症。
[0009] 本发明组合物在制备抗炎药物中应用的有益效果如下：
[0010] 首先证明了本发明组合物具有有效抗炎作用。采用了经典的二甲苯所致的小鼠耳 肿胀模型以及大鼠琼脂性足肿胀模型，观察本发明组合物在一定时间内对实验动物的抗炎 作用。研究表明：
[0011] 1、本发明组合物对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显抑制作用。
[0012] 2、本发明组合物对大鼠琼脂性足肿胀有明显抑制作用。
[0013] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1化合物Schiglautone A的制备
[0015] 化合物Schiglautone A(I)的制备方法参照Fan-Yu Meng等人发表的文献(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0017] 实施例2 Schiglautone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0018] 将化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙烷(7.52(^，40.00111111〇1)和61^的50%氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏 度搅拌Shdh之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后 对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶 剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮=100:1. 〇，v/V)，收 集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71 % )。
[0019] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l3.40(s,lH),6.10(s,lH),5.63(s,lH),5.53(s,lH), 3.85(d,J = 11.2Hz,4H) ,3.52(d,J=10.8Hz,4H) ,2.96(s,lH) ,2.20(s,lH) ,2.16(s,2H), 2.00(s,lH),1.84(d,J=13.9Hz,4H),1.69(s,lH),1.58(dd,J = 22.2,8.5Hz,4H) ,1.51(s, lH),1.47(s,lH),1.26(dd,J=9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,lH),1.08-0.98(m,4H),0.96-0.94 (m,9H),0.94-0.85(m,6H).
[0020] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51 (s) ,132.01(s) ,127.77(s) ,85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M-H]_calcd for C34H5iBr2〇6:715.2032；found 715.2027.
[0023] 实施例3 Schiglautone A的0-(吗啉基）乙基衍生物（III)的合成 [0024] 将化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg， 2 · 5mmo 1)，碘化钾（168mg，1 · Ommo 1)和吗啉（3484mg，40mmo 1)，混合物加热回流4h。反应结束 后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗 品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮= 100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带并挥 去溶剂即得到化合物III的棕色粉末(247.5mg，68% )。
[0025] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l5.28(s,lH),6.10(s,lH),5.55(s,lH),5.30(s,lH), 3.53(s,8H),3.46(d,J = 4.5Hz,4H),2.98(s,lH),2.52(d,J = 1.8Hz,4H),2.45(s,8H) ,2.28 (s,2H),2.16(s,lH),1.87-1.77(m,5H),1.78(s,lH),1.67(s,lH),1.59(s,lH),1.57-1.50 (m, 3H),1.46(s,1H),1.31(s,lH),1.26(dd,J=19.5,10.5Hz,4H),1.04-0.92(m,10H),0.89 (s,3H),0.87(d ,J = 20.0Hz,3H),0.82(s,3H).
[0026] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)δ211·29(s),208·87(s),169·90(s),160·93(s),143·32 (s),131.85(s),127.58(s),85.77(s),82.24(s),66.79(s),66.55(s),65.94(s),56.97 (s),54.25(s),52.72(s),52.54(s),51.71(s),45.61(s),40.48(s),38.38(s),38.16(s), 34.85(s),33.36(s),29.67(s),28.80(s),26.53(s),25.32(s),23.87(s),22.13(s),20.88 (s),20.38(s),19.82(s),18.51(s),17.93(s),14.89(s).
[0027] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H69N2〇8:729.5054;found:729.5051〇
[0029] 实施例4 Schiglautone A的0-(二轻乙胺基）乙基衍生物的合成
[0030] 将化合物11(35811^，0.5_31)溶于151111^乙腈，加入无水碳酸钾(0.3458,2.5_31)， 碘化钾(〇. 〇84g，0.5mmol)和二乙醇胺（1.0514g，lOmmol)，混合物加热回流9h。反应结束后 将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1，v/V)，得到 Schiglautone A的0-(二羟乙胺基）乙基衍生物的淡黄色固体(0.199g，52%)〇
[0031] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l7.77(s,lH),6.00(s,lH),5.40(s,lH),5.20(s,lH), 3.37(d ,J= 17.8Hz, 4H) ,3.28(s,8H) ,2.87( s,lH) ,2.51 (d,J = 6.5Hz,4H) ,2.43(s,8H),