专利名称：非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有机药物的制备方法，具体为一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法。
背景技术：
联苯乙酸为非甾体抗炎药，具有强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对治疗关节炎和 肌肉疼痛具有速效、高效和安全性等特点。适应于变型性关节病、肩周炎、腱鞘炎、 肌肉疼、外伤后肿胀等症状。日本Lederle公司于1986年9月以NaPageln软膏上市。
联苯乙酸有多种合成方法，目前工业上采用的方法主要是以下两条 1、以苯乙腈为起始原料，经硝化、还原、偶联、水解四步反应合成联苯乙酸； 2、以联苯为起始原料，经乙酰化、willgerodt重排、碱水解、酸化结晶四步反 应合成联苯乙酸。
以上合成联苯乙酸的方法中，方法l存在着工艺路线长，污染大，收率低、产品 质量差等缺点，方法2也存在着工艺路线长，生产过程中产生大量硫化氢，污染大， 而且收率低、产品质量差等缺点。
日本专利特开昭61-210049,是利用2-磺酰氧基丙酸酯和苯系芳环在三氯化铝催
化下发生付克烷基化反应，生成2-芳基丙酸酯。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种合成路线步骤简单、反应条件温和、 能大工业化生成，操作简便、污染低、产品质量高的非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法。
本发明目的的实现方式为，非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法，是以联苯为原料， 在三氯化铝催化下与取代的磺酰氧基乙酸酯发生付克反应，生成联苯乙酸酯，再经过 碱水解、酸化结晶，得到联苯乙酸，具体反应式如下本发明以联苯为原料，在三氯化铝催化下，使磺酰氧基乙酸酯和过量的联苯发生 付克烷基化反应，生成联苯乙酸酯，将反应物倒入水中，甲苯萃取，再将甲苯萃取液 加氢氧化钠水解，使联苯乙酸酯水解生成钠盐转入水相，从而和过量的未反应的联苯 分离，再将联苯乙酸钠酸化结晶，即得到联苯乙酸，而甲苯相中的联苯很容易通过浓 縮回收再利用。
本发明合成步骤少、反应条件温和、操作简便、污染少、成本低，产品含量可达 99.8%以上，单项杂质小于0.1%,适合工业化生产。
具体实施例方式
本发明是以是以联苯为原料，在三氯化铝催化下与取代的磺酰氧基乙酸酯发生付 克反应，生成联苯乙酸酯，再经过碱水解、酸化结晶，得到联苯乙酸。
本发明人参考日本专利特开昭61-210049,将2-磺酰氧基丙酸酯换成磺酰氧基乙酸
酯，将苯系芳环换成联苯，简洁方便地合成出了联苯乙酸酯，再经过水解即可生成联
苯乙酸。
下面举出本发明的具体实施例
反应瓶中投入lmol联苯、0.22mol无水A1CB、 二氯甲烷300ml,搅拌下冰水浴 降温到0~5*C ，开始滴加O.lmol苯磺酰氧基乙酸甲酯，控制滴加温度0-5X:左右。
苯 ^t娥氧基乙酸甲酯滴加完毕后去掉冰水浴，自然升温到室温反应2小时,再25-30 'C反应8小时。
将反应物缓慢流加到200ml O.lmol/L冰冷稀盐酸中进行水解，静置lh分层，取有 机层，加入200ml水、(UmolNaOH，室温搅拌水解过夜，静置lh分层。
取碱水层，加入0.5g活性炭，室温搅拌半小时，过滤，搅拌下向滤液中缓慢滴 加10%醋酸，联苯乙酸沉淀析出，过滤的联苯乙酸湿粗品。
将联苯乙酸湿粗品和100ml乙酸乙酯及0.5g活性炭投入反应瓶，加热回流半小 时，过滤，滤液缓慢降温到2(H:，在20'C保温1小时使结晶充分析出，过滤，70-幼 'C干燥5小时左右，得到147g联苯乙酸，收率70%， HPLC含量99。/。以上。
权利要求
1、非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法，其特征在于是以联苯为原料，在三氯化铝催化下与取代的磺酰氧基乙酸酯发生付克反应，生成联苯乙酸酯，再经过碱水解、酸化结晶，得到联苯乙酸，具体反应式如下
2、 根据权利要求1所述的非甾体抗炎药联苯乙酸的制备新方法，其特征在于取 代的磺酰基是苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基。
3、 根据权利要求2所述的非甾体抗炎药联苯乙酸的制备新方法，其特征在于取 代的磺酰基是苯磺酰基。
4、 根据权利要求1所述的非甾体抗炎药联苯乙酸的制备新方法，其特征在于取 代的磺酰氧基乙酸酯中的酯基是甲酯、乙酯或丙酯。
5、 根据权利要求1所述的非甾体抗炎药联苯乙酸的制备新方法，其特征在于取 代的磺酰氧基乙酸酯中的酯基是甲酯。
全文摘要
非甾体抗炎药联苯乙酸的制备方法，涉及一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法。是以联苯为起始原料，在三氯化铝催化下与磺酰氧基乙酸甲酯发生付克反应，生成联苯乙酸甲酯，再经过碱水解、酸化结晶，得到联苯乙酸。本发明合成步骤少、反应条件温和、操作简便、污染少、成本低，产品含量可达99.8％以上，单项杂质小于0.1％，适合工业化生产。
文档编号C07C57/38GK101298415SQ20071016910
公开日2008年11月5日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者张巨寿, 易章国 申请人:武穴市迅达药业有限公司