专利名称：包含非甾体抗炎药和秋水仙碱苷衍生物的活性成分的新组合的制作方法
包含非留体抗炎药和秋水仙碱苷衍生物的活性成分的新组-A.
口本发明的主题是非留体抗炎药和秋水仙碱苷(colchicoside)衍生物的新组合(combination);含有这些物质的药物组合物以用于改善和/或治疗肌骨病与关节病，如强直性脊柱炎、腰背痛、骨关节炎和类风湿性关节炎，以及关节周围病症如滑囊炎和腱炎，以及疼痛性肌肉痉挛；以及其制造方法。在这些疾病之中，腰背痛(LBP)是一种非常常见的疼痛性肌骨病，实际上可在生命中某一特定时期影响到每个人，并且一生中的患病率在58%至84%之间。腰背问题是人们求医的常见原因，且由于药物治疗、丧失劳动力和非金钱耗费原因而费用高昂，该非金钱耗费如参与或享受日常的活动的能力下降。事实上，对于45岁以下的人群，腰背问题是最常见的伤残原因。 现有领域已知的可用于本发明的非甾体抗炎药之中，酮洛芬是其中之一。酮洛芬或(RS)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，是一种非留体抗炎药。经典的动物试验和体外试验体系表明了酮洛芬有抗炎、止痛和退热作用。在抗炎模型中酮洛芬表现出了具有抑制前列腺素和白三烯合成的作用、具有抗缓激肽活性以及具有稳定溶酶体膜的作用。酮洛芬可以由本领域公知的方法合成，如美国专利US 3641127或法国专利FR 2163875公开的方法。现有领域已知的可用于本发明的秋水仙碱苷衍生物中，硫秋水仙苷是其中之一。硫秋水仙昔(thiocolchicoside)，或 N-[I，2- _.甲氧基-10-甲硫基 _9-氧代 _3-[ (2S, 3R,4S, 5S, 6R)-3,4, 5-二轻基-6-(轻甲基)氧杂环己烧_2-基]氧基-6, 7- _■氧_5H-苯并[d]庚搭烯(h印talen)-7_基]-乙酰胺，是一种从秋水仙种子中提取的糖苷类成分。其具有肌肉松弛、抗炎、止痛和麻醉作用，副作用轻微。硫秋水仙苷可以由本领域公知的方法合成，如法国专利FR 1049755公开的方法。构成该组合的活性成分，可以其游离态或盐的形式存在。例如，这些盐包括例如与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；与有机酸形成的盐，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸；或与酸性氨基酸形成的盐，如天门冬氨酸和谷氨酸。药学上可接受的盐类为优选。本发明的另一对象是药物组合物，其包含非留体抗炎药和硫秋水仙苷的组合，两种活性成分都是以游离态或盐的形式存在。本发明的另一对象是药物组合物，其包含酮洛芬和硫秋水仙苷的组合，两种活性成分都是以游离态或盐的形式存在。本发明的另一对象是可通过口服途径来给药的某种形式的药物组合物。本发明的另一对象是固体剂型形式的药物组合物。本发明的另一对象是膜包衣片剂形式的药物组合物。与单纯的硫秋水仙苷片剂相比，本发明的优势在于提供了一种稳定的组合产品，该产品有更优的止痛、抗炎与肌肉松弛特性。此外进一步提供了杂质减少且可控的组合产品。该药物组合物及其配方工艺涉及在剂型中使用药学上可接受的赋形剂，避免硫秋水仙苷与酮洛芬发生化学相互作用。杂质数据情况显示，当酮洛芬与硫秋水仙苷使用药学上可接受的赋形剂在互相紧密接触的情况下混合时，相比于它们单独在剂型中，其降解产物的量显著升高。本发明的一个对象是包含酮洛芬与硫秋水仙苷的药物组合物，两者以游离态或盐的形式存在，而不在组合物中紧密混合。另外,该组合产品显示改善的且可控的杂质含量,在压力研究(stress study)中其杂质水平甚至低于同剂量的硫秋水仙苷片剂。根据本发明的一个优选的实施方案，本组合的活性成分为酮洛芬和硫秋水仙苷。酮洛芬的口服剂量通常为50至lOOmg，每日两次。硫秋水仙苷的起始口服剂量通常是每日16mg。 在本发明的药物组合物中，活性成分通常在剂量单位中配制为每单位剂量含50至IOOmg酮洛芬和4至8mg硫秋水仙苷。本发明另一个对象是一种药物组合物，含有50mg的酮洛芬和4mg的硫秋水仙苷。本发明另一个对象是一种药物组合物，含有IOOmg的酮洛芬和8mg的硫秋水仙苷。本发明另一个对象是一种药物组合物，含有IOOmg的酮洛芬和8mg的硫秋水仙苷，且以可分割的固体剂型形式存在。本发明药物的给药剂量和频率并没有特殊的限定，可以根据病人的体重、年龄以及病情的严重性等情况来适当地选择。通常，每日的口服剂量可以一天给药一次或以分割的部分一天给药几次，也可以几天给药一次。根据其另一目标，本发明涉及前述组合物在制备用于改善和/或治疗肌骨和关节病如强直性脊柱炎、腰背痛、骨关节炎和类风湿性关节炎，以及关节周围病症如滑囊炎和腱炎，以及疼痛性肌肉痉挛的药物中的用途。本发明的另一对象治疗/改善上述病状的方法，包括将本发明的组合物按有效量给药于患者。本发明的药物组合物可进一步包括其他具有可接受的药学活性的活性成分。这些组合物优选制备为经口服或肠胃外途径给药，更优选通过口服途径给药。例如，该药物组合物可以配制为以下形式口服给药形式，例如颗粒剂、微粒剂、粉剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂以及类似剂型，舌下或含服给药形式，或者肠胃外给药形式例如静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、滴注剂、经皮制剂、透粘膜(transmucosal)制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等等。注射剂或滴注剂可以制备为粉末状制剂，如冻干制剂形式，并可在使用前通过溶解于适当的液体介质如生理盐水中而使用。缓释制剂如聚合物包衣的缓释制剂可以直接脑内给药。优选本组合物为薄膜包衣片形式。片剂可以用蔗糖或其他适当的材料进行包衣，或者可将其处理以使其具有延长或延迟的活性和持续释放预定量的活性成分。明胶胶囊形式的制剂通过将活性成分与稀释剂混合然后将所得混合物倒入软明胶胶囊或硬明胶胶囊中而得到。口服给药的液体组合物的制剂，可使用常规惰性稀释剂如水或植物油。除了惰性的稀释剂之外，液体组合物中还可以包含辅料如湿润剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可填充入胶囊之中，胶囊由可吸收的物质如明胶制成。肠胃外给药的组合物制剂例如注射剂和栓剂，其所用的溶剂或混悬介质的实例包括水，丙二醇，聚乙二醇，苯甲醇，油酸乙酯，卵磷酯等等。可用于栓剂的基质材料的实例包括例如可可脂，乳化可可脂、月桂脂(lauric lipid)和witepsol。本发明的另一对象是片剂的制备方法，包括以下步骤a)将酮洛芬与药学上可接受的赋形剂混合，制成混合材料b)用药学上可接受的赋形剂制备粘合剂材料c)将粘合剂材料加入含酮洛芬的制剂d)将c)所得的物质进行湿法制粒e)湿法分粒(wet sizing) f)干燥g)干法分粒(dry sizing)h)将硫秋水仙苷与药学上可接受的赋形剂混合以形成混合材料，相关的所有材料都过Imm的筛i)将步骤g)和h)所得的材料混合j)加入润滑剂，相关的所有材料都过Imm的筛k)制片，形成片剂剂型。本发明的进一步的目的是制备膜包衣片剂剂型的方法，包括前述的片剂剂型的制备步骤，以及通过加热与包衣来制备薄膜衣片的步骤。本发明的进一步的目的是提供一种包含酮洛芬和硫秋水仙苷的片剂的制备方法，其中两种成分不紧密混合。本发明可由以下实施例来阐明，且不限于这些实施例实施例I :包含酮洛芬与硫秋水仙苷的片剂的制备方法步骤I :筛选酮洛芬与药学上可接受的赋形剂并混合。步骤2 :制备粘合剂溶液并将步骤I的材料制粒以得到均匀的颗粒。干燥湿的颗粒以达到压片所需的最佳湿度。步骤3 :筛选经干燥的颗粒并添加硫秋水仙苷，与药学赋形剂一起混合。 步骤4 :筛选硬脂酸镁并混合。步骤5 :用适当的工具将上述混合物压片，并用包衣材料进行包衣。该片剂也可通过如下的干法制粒工艺来制备，例如步骤I :筛选酮洛芬与药学赋形剂，并混合。步骤2 :压制/预压(compacted/slugged)这些内含物并过筛。 步骤3 :筛选硫秋水仙苷与其他药学赋形剂并混合步骤4 :筛选硬脂酸镁并混合步骤5 :将上述混合物压片，并用包衣材料进行包衣实施例2 :含有IOOmg酮洛芬与8mg硫秋水仙苷的膜包衣片
权利要求
1.药物组合物，其含有非留体抗炎药和秋水仙碱苷衍生物的组合，所述活性成分以游离态或盐的形式存在。
2.按照权利要求I所述的药物组合物，其含有非留体抗炎药和硫秋水仙苷的组合，所述活性成分以游离态或盐的形式存在。
3.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物，其含有酮洛芬和硫秋水仙苷的组合，所述活性成分以游离态或盐的形式存在。
4.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物，其形式为可通过口服途径给药的形式。
5.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物，其形式为固体剂型。
6.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物，其形式为膜包衣片剂。
7.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物，其含有IOOmg的酮洛芬和8mg的硫秋水仙苷，并且形式为可分割的固体剂型。
8.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物，其含有50至IOOmg的酮洛芬和4至8mg的硫秋水仙苷。
9.按照权利要求8所述的药物组合物,其含有IOOmg的酮洛芬和8mg的硫秋水仙苷。
10.按照权利要求8所述的药物组合物,其含有50mg的酮洛芬和4mg的硫秋水仙苷。
11.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物，其用于治疗或改善肌骨病与关节病，如强直性脊柱炎、腰背痛、骨关节炎和类风湿性关节炎，以及关节周围病症如滑囊炎和腱炎，以及疼痛性肌肉痉挛。
12.按照前述权利要求任一项所述的药物组合物在制备用于改善和/或治疗肌骨病与关节病如强直性脊柱炎、腰背痛、骨关节炎和类风湿性关节炎，以及关节周围病症如滑囊炎和腱炎，以及疼痛性肌肉痉挛的药物中的用途。
13.制备片剂剂型的方法，包括如下步骤 a)将酮洛芬与药学上可接受的赋形剂混合，制成混合材料 b)用药学上可接受的赋形剂制备粘合剂材料 c)将粘合剂材料加入含酮洛芬的制剂 d)将c)所得的物质进行湿法制粒 e)湿法分粒 f)干燥 g)干法分粒 h)将硫秋水仙苷与药学上可接受的赋形剂混合以形成混合材料，相关的所有材料都过Imm的筛 i)将步骤g)和h)所得的材料混合 j)加入润滑剂，相关的所有材料都过Imm的筛 k)制片，形成片剂剂型。
14.制备膜包衣片剂剂型的方法，包括权利要求13所述的制备片剂剂型的步骤，且这些步骤之后进行加热和包衣以制成膜包衣片剂剂型。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其含有非甾体抗炎药和秋水仙碱苷衍生物的组合，该活性成分以游离态或盐的形式存在。
文档编号A61K31/704GK102665705SQ200980157754
公开日2012年9月12日 申请日期2009年1月22日 优先权日2009年1月22日
发明者A.苏西恩德哈纳思, K.拉朱, M.辛格特, P.库拉, S.帕特尔, V.雷迪 申请人:赛诺菲