专利名称：：带一氧化氮供体的非甾体类抗炎药前体药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种带一氧化氮供体的非留体类抗炎药的前体药物及其制备方法、医药用途。技术背景非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、n引哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、氟芬那酸、莫芬唑酸、噻洛芬酸、普拉洛芬、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。全世界大约每天有3000万人在使用。随着NSAIDs使用的增多，同时也出现了各种不良反应，尤其是消化道损伤和肾损害以及近年来环氧化酶-2(COX-2)抑制剂所发生的心血管事件。这些不良反应，严重者需要住院治疗，极其严重的可造成死亡。因此，预防和减少NSAIDs的不良反应已成为全世界医药工作者共同关注的问题。NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制环氧化酶，减少炎性介质前列腺素的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用。和其他任何药物一样，NSAIDs在发挥治疗效果的同时，也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即药物不良反应。NSAIDs的不良反应发生机制主要是通过抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素(PG)的生物合成。NSAIDs的不良反应主要表现为胃肠道不良反应(如上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退)，肝脏不良反应，神经系统不良反应(如头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木)，泌尿系统不良反应、血液系统不良反应(如再生障碍性贫血、凝血障碍)、过敏反应(如皮疹、血管神经性水肿、哮喘)及心血管系统不良反应。
发明内容本发明提供式A-X-R-ON02所示的非甾体抗炎药的前体药物，其中A为非甾体抗炎药的羧基残基部分，X代表O或NH，R代表碳原子数为2-6的垸基、取代垸基，碳原子数为3-6的环垸基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。A代表的非甾体抗炎药包括但不限于下列化合物氟芬那酸、莫芬唑酸、噻洛芬酸、普拉洛芬、萘丁美酮的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸。结构如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本发明还提供式A-X-R-ON02所示的非甾体抗炎药的前体药物作为活性成分的药用组合物及其消炎解热镇痛药物的用途，与现弯的非甾体抗炎药相比，其解热抗炎镇痛作用效果更为显著，并可以显著降低非甾体抗炎药普遍具有的胃肠道副作用。本发明还提供此类药物的制备方法二卤代垸烃与AOM(M代表H或金属离子，如Na、K等)縮合，再与硝酸银反应；或卤代醇与硝酸银反应生成羟基硝酸酯，再与非留体抗炎药相连接。具体实施方式通过下述实施例对本发明作进一步阐述，然而本发明的范围并不仅限于下述实施例。实施例l6-甲氧基-2-萘乙酸一(4一硝氧基丁基)酯(II)的制备MeOII4-溴丁醇7.65g溶于50ml乙腈中，加入硝酸银10.9g，25'C避光搅拌反应4h，滤去固体，减压浓缩至干。加入50ml二氯甲烷，过滤除去不溶物。滤液加冰浴冷却到O'C，加入预先冷却的6-甲氧基-2-萘乙酸10.8g溶于250ml二氯甲烷的溶液。继续冷却到0'C，再加入10.3gDCC，冰浴反应lh，室温反应12h。过滤除去DCU，减压浓缩除去溶剂，再加入乙酸乙酯500ml，搅拌0.5h，过滤除去不溶物。水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩，过硅胶柱，石油醚乙酸乙酯洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得产品12.7g，收率76%。元素分析C17H19N06计算值(。/O:C61.26,H5.71,N4.20;测定值(%):C61.45，H5.89，N4.0实施例22-[5-(苯甲酰基)-2-噻吩基]丙酸一(4-硝氧基丁基)酯(12)的制备12参照实施例1的方法，以2-[5-(苯甲酰基)-2-噻吩基丙酸代替6-甲氧基-2-萘乙酸，制备得到12,收率65%。元素分析C18H19N06S计算值(％):C57.29，H5.04,N3.71;测定值(％):C57.46，H5.22，N3.83。实施例33,4—二(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸_(4一硝氧基丁基)酯(13)的制备MeOOMe13参照实施例l的方法，以3，4—二(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸代替6-甲氧基-2-萘乙酸，制备得到B，收率72%。元素分析C23H24N208计算值(％):C60.53，H5.26,N6.14;测定值(%):C60.32，H5.38，N6.34。实施例4N—(间三氟甲苯)一邻氨基苯甲酸一(4一硝氧基丁基)酯(14)的制备O14参照实施例l的方法，以N—(间三氟甲苯)一邻氨基苯甲酸代替6-甲氧基-2-萘乙酸，制备得到14，收率54%。元素分析C18H17F3N205计算值(%):C54.27,H4.27，N7.04;测定值(%):C54.55，H4.39,N7.12。实施例52—甲基一5H—[1苯并吡喃[2,3'-b吡啶一7—乙酸一(4—硝氧基丁基)酯(15)的制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>参照实施例l的方法，以2—甲基一5H—[1]苯并吡喃[2，3-b吡啶一7—乙酸代替6-甲氧基-2-萘乙酸，制备得到15，收率43%。元素分析C19H20N206计算值(%):C61.29，H5.38,N7.53;测定值(%):C61.46，H5.27，N7.40。实施例66-甲氧基-2-萘乙酸一(2—硝氧基乙基)酯(16)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>将6-甲氧基-2-萘乙酸钠11.9g悬浮于150mlDMF中，冰浴冷却到05'C,滴加1，2—二溴乙垸15.0g,室温反应24h，过滤，滤液减压浓縮至干，残余物过硅胶柱，石油醚乙酸乙酯洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到6-甲氧基-2-萘乙酸一(2—溴乙基)酯。将其用150ml乙腈溶解，加入22g硝酸银，室温避光反应48h，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物过硅胶柱，石油醚乙酸乙酯洗脱，收集所,需组分，减压蒸干，得S.lg，收率53%。元素分析C15H15N06计算值(%):C59.02,H4.92，N4.59;测J定值(%):C59.28，H4.81,N4.50。实施例76-甲氧基-2-萘乙酸一MeO(4一硝氧基丁基)酯(II)的制备0、a^,NO，II参照实施例5的方法，以l，4—二溴丁烷代替l，2—二溴乙垸，制备得到Il,收率56%。元素分析C17H19N06计算值(%):C61.26,H5.71，N4.20;测定值(%):C61.10，H5.82，N4.39。实施例83，4—二(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸—(4-硝氧基丁基)酯(13)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>13参照实施例5的方法，以3，4一二(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸钠代替6-甲氧基-2-萘乙酸钠，以1，4一二溴丁烷代替1，2—二溴乙垸，制备得到I3，收率48%。元素分析C23H24N208计算值(%):C60.53，H5.26，N6.14;测定值(%):C60.28，H5.42，N6.26。实施例9通过以下药理实验进一步证明各种带一氧化氮供体的非甾体类抗炎药的药理作用。1实验方法l.l抗炎作用.-取KM种小鼠110只，雌雄各半，体重18""22g，随机分为ll组，每组10只。灌胃给药，1天3次连续3d，最后一次给药45min后，于小鼠右耳两面涂二甲苯O.05mL/只致肿，左耳不涂为正常耳，45min后颈椎脱臼处死小鼠，用9mm打孔器分别在相同部位打下圆片，称重，计算肿胀度、肿胀抑制率，进行组间比较。1.2镇痛作用取KM种小鼠110只，雌雄各半，体重18—22g,随机分为ll组，每组10只。灌胃给药。给药45min后，各鼠腹腔注射O.6%醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有明显的镇痛作用。1.3解热作用取sD大鼠若干只，体重(200士20)g。选取体温在36.6°C38.3'C内的大鼠200只，雌雄各半，灌胃给药，l天3次连续3d，于实验前禁食12h,自由饮水，实验当日测体温2次，隔2hl次，选择温差不超过O.3'C的合格大鼠110只，随机分为ll组，每组10只。最后一次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15X)混悬液10mL/kg,然后于2、4、6、10h测定肛温值，进行组间比较。2.实验结果见表l.表1各种化合物的抗炎镇痛解热作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求1.一种带一氧化氮供体的非甾体类抗炎药的前体药物，结构式为A-X-R-ONO2其中A为非甾体抗炎药的羧基残基部分，X代表O或NH，R代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。2.权利要求1所述化合物的药学上可接受的盐或其水合物、溶剂化物。3.权利要求1所述的前体药物，其特征在于，A代表的非甾体抗炎药包括但不限于下列化合物氟芬那酸、莫芬唑酸、噻洛芬酸、普拉洛芬、萘丁美酮的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸。4.含有权利要求1所述的前体药物的药用组合物，其特征在于，是以所述的前体药物作为主要活性成分，与药学上可接受的载体混合形成的组合物。5.权利要求1所述的前体药物的制备方法二卤代垸烃与AOM(M代表H或金属离子，如Na、K等)缩合，再与硝酸银反应；或卤代醇与硝酸银反应生成羟基硝酸酯，再与非甾体抗炎药相连接。6.权利要求1所述的前体药物用于治疗各种需消炎、解热或镇痛的疾病。全文摘要本发明提供式A-X-R-ONO2所示的带一氧化氮供体的非甾体抗炎药的前体药物，其中A为非甾体抗炎药的羧基残基部分，X代表O或NH，R代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。A代表的非甾体抗炎药包括但不限于下列化合物氟芬那酸、莫芬唑酸、噻洛芬酸、普拉洛芬、萘丁美酮的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸。式A-X-R-ONO2所示的非甾体抗炎药的前体药物可用于消炎解热镇痛，并可以显著降低非甾体抗炎药普遍具有的胃肠道副作用。本发明还提供此类药物的制备方法。文档编号C07C203/04GK101255117SQ20081010335公开日2008年9月3日申请日期2008年4月3日优先权日2008年4月3日发明者姚勇敢申请人:北京润德康医药技术有限公司