专利名称：一种头孢替唑及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢菌素类化合物的制备方法，尤其是抗菌药物头孢替唑 的制备方法，以及该方法中中间体7-氨基-3-(1, 3, 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头 孢烯-2-羧酸的制备方法。
背景技术：
头孢菌素类抗菌药物，是临床应用比较多的一类抗生素。头孢替哇(ceftezole) 化学名称为7-(lH-四氮唑-l-基)乙酰氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头 孢烯-2-羧酸，是一种应用较多的头孢菌素了抗生物。7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑 -5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸为头孢替唑的中间体。
目前工业上合成头孢替唑中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法大体分为四种弱碱催化法、三氟化硼催化法、浓硫
酸催化法、三甲基硅碘催化法。反应过程中e-内酰胺环比较容易被破坏，并且
反应极难进行完全，7-氨基-3-乙酰氧基甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-ACA)的转化 率一般在50%-65%，且产品纯度不高。
中国专利申请200610009611.8公开了一种头孢替唑中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法。该方法分为两步(l)溶媒 化合物A和三氟化硼在一定温度下反应得到化合物B; (2)在溶媒作溶剂的情况 下，加入化合物B、化合物5-巯基-l， 3， 4-噻二唑和7-ACA在一定温度下反应 得到7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，该方法所得产品 纯度较高。但此法需要两步才能合成目的产物，中间还需对化合物B进行纯化， 增加了生产时间和成本，此外该方法还需要加入溶媒化合物，也增加了生产成 本。
现有技术中合成头孢替唑的方法，同样也存在反应收率低下、产物色泽和 纯度差以及工业成本的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度好并适用于工业化生产的头孢替 唑及其中间体的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下
本发明提供一种制备7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧 酸(IV)或其药用盐或酯的方法，由7-氨基-3-乙酰氧基甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-ACA) (n)或其药用盐或酯与5-巯基-1， 3， 4-噻二唑(III)反应制得，其特征在于 所述反应在硼酸环境中进行。
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本发明另一目的是提供一种制备头孢替唑(I)或其药用盐或酯的方法，其特
征在于按照权利要求1所述方法制备7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯，再由7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-萄硫 甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯与lH-四氮唑-l-乙酰氯(V)反应而制 得头孢替唑(I)或其药用盐或酯。
<formula>formula see original document page 5</formula>本发明上述所述的方法，其中头孢替唑(I)或其药用盐或酯可以是分步制备 得到，即所制得的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-萄硫甲基-2-头孢烯-2-羧斷IV) 或其药用盐或酯中间体经分离后再与lH-四氮唑-1-乙酰氯(V)反应制得头孢替唑 (I)或其药用盐或酯。
作为优选实施方式的，本发明上述所述的方法，其中头孢替唑(I)或其药 用盐或酯是一锅法制备得到，即所制得的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲 基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯中间体不经分离直接与lH-四氮唑-l-乙 酰氯(V)反应制得头孢替唑(I)或其药用盐或酯。
本发明上述所述的方法，其中反应是在溶剂中进行的。溶剂没有特别的限 制，例如可以是水或者与水混溶的溶剂，优选溶剂为水。
作为优选方案，本发明上述所述的方法，其中反应是在硼酸水溶液中进行的。
本发明上述所述方法，反应温度没有特别限制。作为优选方案，所述的方 法反应是在0-80'C温度下进行的。
本发明上述所述的方法，根据需要，反应过程中使用了酸性或碱性的pH 调节剂，例如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、盐酸、硫酸、醋酸等作为pH调 节剂。
本发明上述所述的方法，其中所述的药用盐为无机盐，例如钠盐、钾盐、 镁盐、钙盐等。其中，优选所述的药用盐为头孢替唑钠盐。
本发明所述的方法，其中所述的酯为低级烷基酯，例如为碳原子l一6烷基
醇与所述羧酸形成的羧酸酯，优选为甲酯、乙酯、丙酯或丁酯等。
本发明头孢替唑及其中间体的合成方法中，本发明意外的发现，将7-ACA(n) 与5-巯基-l， 3， 4-噻二唑(in)在硼酸环境中反应，实验证明取得了意想不到的 效果，生成中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，不 仅反应收率高(达90%)，更意想不到是所得到的中间体色泽为浅黄色，产物 未经纯化的纯度在90X(HPLC)以上。同现有方法相比，收率及纯度均有明显提 高。而且，由于合成中间体7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸的反应体系，与头孢替唑制备的反应环境非常类似，因此适合用一锅法制
备头孢替唑，将化合物(n)与化合物(ni)在硼酸环境下反应，所得中间体7-氨基
-3-(1， 3, 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸不经分离纯化，仍然在同样的
6反应体系中直接与m-四氮唑-i-乙酰氯(v)反应，经实验证明同样得到头孢替
唑(I)，且总收率高达45%以上，纯度为95%以上。同现有技术所公开的头孢替 唑生产方法相比，效果是意想不到的。因此，本发明所述方法生产头孢替唑及 其中间体，不仅反应时间短、反应条件温和、成本低，适于工业化生产，并且 用本发明所述方法生产出的头孢替唑及其中间体收率高、纯度好。
具体实施例方式
以下通过实施例来说明本发明，但不构成对本发明权利要求保护范围的限制。
实施例1
将7-ACA 5g (16 mmol)溶于120ml水，滴加3ml三乙胺溶解，制成7-ACA 的三乙胺溶液备用。将5-巯基-l， 3， 4-噻二唑(4.5克,38mmol)投入300ml反应 瓶中，加入硼酸4g，水300ml，搅拌使其溶解，加热至65 70'C，搅拌下滴加 7-ACA的三乙胺溶液，滴完继续搅拌约25分钟，降温至40 — 50'C，后降温至 0 5°C，搅拌0.5h,过滤，干燥收得固体5g。经标准品TLC检测为7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸。
将5g的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸投入反应 瓶，加水350ml，丙酮300ml，搅拌，再用三乙胺调pH至7.0~7.5之间，降温 至0-5°C，缓慢滴加lH-四氮唑-l-乙酰氯(6.5克)与丙酮(100ml)的混合溶液，用 饱和碳酸钠溶液维持pH在5.6 7.0之间，滴毕反应0.5小时，浓縮丙酮，水相 用3mol/L盐酸调pH小于2.5，得到类白色固体，经已知品薄层色谱检测为头 孢替唑。将头孢替唑粗品经甲醇重结晶，得到产品2.95克，纯度99.5%，总收 率40%。
实施例2
将7-ACA5g(16 mmol)溶于120ml水，滴加3ml三乙胺溶解，制成7-ACA 的三乙胺溶液备用。将5-巯基-l， 3， 4-噻二唑(4.5克，38mmol)投入300ml反应 瓶中，加入硼酸4g，水300ml，搅拌使其溶解，加热至65 7(TC，搅拌下滴加 7-ACA的三乙胺溶液，滴完继续搅拌约25分钟，降温至40—50。C，后降温至0 5°C，搅拌0.5h，向水溶液中加入丙酮250毫升，搅拌，同时用三乙胺调pH 至7.0-7.5之间，降温至0-5°C ，缓慢滴加lH-四氮唑-l-乙酰氯(6.5克)与丙酮(100ml) 的混合溶液，用饱和碳酸钠溶液维持pH在5.6 7.0之间，滴毕反应0.5小时， 浓縮丙酮，水相用3mol/L盐酸调pH小于2.5，得到类白色固体，经已知品薄 层色谱检测为头孢替唑。将头孢替唑粗品经甲醇重结晶，得到产品2.8克，纯 度99.2%，总收率38%。
实施例3
将7-ACA钠8g溶于150ml水，制成7-ACA钠溶液备用。将5-巯基-l， 3， 4-噻二唑5克投入300ml反应瓶中，加入硼酸5g，水300ml，搅拌使其溶解， 加热至65 70°C，搅拌下滴加7-ACA钠溶液，滴完继续搅拌约25分钟，降温 至40—5(TC，后降温至0 5。C，搅拌0.5h，向水溶液中加入丙酮250毫升，搅 拌，同时用三乙胺调pH至7.0 7.5之间，降温至0-5。C，缓慢滴加lH-四氮唑-l-乙酰氯(6.5克)与丙酮(100ml)的混合溶液，用饱和碳酸钠溶液维持pH在5.6-7.0 之间，滴毕反应0.5小时，浓縮丙酮，水相用3mol/L盐酸调pH小于2.5，得到 类白色固体，经已知品薄层色谱鉴定为头孢替唑钠。将头孢替唑钠粗品经甲醇 水重结晶，得到产品4.2克，纯度97.5%，总收率43%。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施 例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本 领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为 在本发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种制备7-氨基-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐或酯的方法，由7-氨基-3-乙酰氧基甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-ACA)(II)或其药用盐或酯与5-巯基-1，3，4-噻二唑(III)反应制得，其特征在于所述反应在硼酸环境中进行。
2、 一种制备头孢替唑(I)或其药用盐或酯的方法，其特征在于按照权利要求l所述方法制备7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用盐 或酯，再由7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸(IV)或其药用 盐或酯与lH-四氮唑-l-乙酰氯(V)反应而制得头孢替唑(I)或其药用盐或酯。<formula>formula see original document page 2</formula>
3、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于头孢替唑(I)或其药用盐或酯是分步制 备得到，所制得的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-萄硫甲基-2-头孢烯-2-羧斷IV)或其 药用盐或酯中间体经分离后再与lH-四氮唑-l-乙酰氯(V)反应制得头孢替唑(I)或其 药用盐或酯。
4、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于头孢替唑(I)或其药用盐或酯是一锅法 制备得到，所制得的7-氨基-3-(1， 3， 4-噻二唑-5-萄硫甲基-2-头孢烯-2-羧斷IV)或 其药用盐或酯中间体不经分离直接与lH-四氮唑-l-乙酰氯(V)反应制得头孢替唑(I) 或其药用盐或酯。
5、 根据权利要求l-4所述的方法，其特征在于反应是在溶剂中进行的。
6、 根据权利要求l-5所述的方法，其特征在于反应是在硼酸水溶液中进行的。
7、 根据权利要求l-6任一项所述的方法，其特征在于反应是在0-80'C温度下进行 的。
8、 根据权利要求l-7任一项所述的方法，其特征在于反应过程中使用了酸性或碱 性的pH调节剂。
9、 根据权利要求1一8任一项所述的方法，其中所述的药用盐为无机盐，例如钠 盐钾盐镁盐 4丐盐等jm 、 TT xetl 、 "p大.im 、 "p， .rm. ^rf 。
10、 根据权利要求1一8任一项所述的方法，其中所述的酯为低级烷基酯，例如甲 酯、乙酯、丙酯或丁酯等。
全文摘要
本发明保护一种头孢替唑及其中间体的制备方法。中间体7-氨基-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸由5-巯基-1，3，4-噻二唑与7-ACA在特定反应环境下反应制得，所制得的中间体7-氨基-3-(1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸与1H-四氮唑-1-乙酰氯反应制得头孢替唑。本发明方法生产头孢替唑可以用“一锅法”制备得到，方法具有反应时间短、反应条件温和、成本低，适于工业化生产的优点，并且用本发明所述方法生产出的头孢替唑及其中间体收率高、纯度好。
文档编号C07D501/00GK101544659SQ20081010265
公开日2009年9月30日 申请日期2008年3月25日 优先权日2008年3月25日
发明者张典鹏, 泳 李, 静 申 申请人:北京申科联华科技有限公司