专利名称：新的抗炎剂的制作方法
新的抗炎剂本申请要求2009年3月18日提交的美国临时专利申请61/161，089的优先权，其全部内容被引入本文作为参考。本发明涉及可用于调节白介素-6(IL_6)和/或血管细胞粘附分子-I(VCAM-I)的表达的新化合物，和它们在治疗和/或预防心血管疾病和炎性疾病及相关的疾病状态中的应用，例如，动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、癌症、多发性硬化、银屑病和炎性肠疾病和自身免疫性疾病。本发明还包括包含所述新化合物的药物组合物以及它们的制备方法。在工业化国家中冠状动脉心脏病(CHD)仍然是致死的首要病因。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，其特征为动脉血管壁中的脂质沉积，导致血管通道狭窄，最终导致血管系统硬化。公认动脉粥样硬化可始于动脉内皮的局部损伤，随后动脉平滑肌细胞由中间层向内层增生，伴随损伤处的脂质沉积和泡沫细胞聚集。随着动脉粥样硬化斑块的发展，它逐渐更多地堵塞所累及的血管壁，并能最终导致缺血或梗死形成。因此人们持续致力于开发抑制或预防有需要的患者的动脉粥样硬化进展的疗法。心血管疾病与几种诱发因素有关，包括高胆固醇血症、高脂血症和血管内皮细胞中血管细胞粘附分子-I(VCAM-I)的表达。VCAM-I促进淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的粘附。某些黑色素瘤细胞能利用VCAM-I以粘附于内皮，且VCAM-I可参与单核细胞至动脉粥样硬化位点的募集。因此，VCAM-I是令人感兴趣的药物靶点。VCAM-I基因是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，并编码通过细胞因子活化的内皮细胞表达的细胞表面唾液酸糖蛋白。该1型膜蛋白质介导白细胞-内皮细胞粘附和信号转导，且可在动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的进展中起作用。VCAM-I，也被称为⑶106，在免疫系统中具有若干作用。VCAM-I蛋白包含6或7个免疫球蛋白功能区，且仅在细胞因子活化内皮细胞之后在大血管和小血管两者中表达。在多种炎性状况中白细胞粘附于内皮代表一个基本的、早期的事件，所述炎性状况包括动脉粥样硬化、自体免疫疾病和细菌和病毒感染。当内皮细胞表面上的可诱导的粘附分子受体与免疫细胞上的它们的反受体相互作用时，白细胞开始募集于内皮。血管内皮细胞通过选择性表达特定的粘附分子、诸如VCAM-1、细胞内粘附分子-1 (ICAM-I)和E-选择蛋白来决定募集何种类型的白细胞(例如，单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞)。在动脉粥样硬化病变的早期，VCAM-I在内皮局部表达，且出现了表达整联蛋白反受体VLA-4的单核白细胞的选择性募集。由于VLA-4在单核细胞和淋巴细胞的选择性表达， 而不是嗜中性粒细胞，VCAM-I在单核白细胞的选择性粘附的介导中很重要。之后的白细胞向泡沫状巨噬细胞的转化导致合成多种炎性细胞因子、生长因子和化学引诱物，其帮助增加白细胞和血小板募集、平滑肌细胞增殖、内皮细胞活化，并导致细胞外基质合成(该合成为动脉粥样斑块成熟的特征)。VCAM-I还是炎性疾病中的介质。例如，已知VCAM-I和ICAM-I在哮喘中的表达增加(Pilewski 等人(1995)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12，1-3 ；Ohkawara 等人(1995)Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 12,4-12) VCAM-1介导的非-心血管炎性疾病的进一步的实例包括类风湿性关节炎和骨关节炎、哮喘、皮炎和多发性硬化。在卵清蛋白-致敏的变应性气道反应大鼠模型中阻断VCAM-I和ICAM-I的整联蛋白受体(分别为VLA-4和LFA-1)抑制早期应答和晚期应答(Rabb 等人(1994) Am. J. Respir. Care Med. 149，1186-1191)。在类风湿性关节炎滑膜的微脉管系统中，包括VCAM-I的内皮的粘附分子的表达也增加(Koch等人
(1991)Lab. Invest. 64，313-322 ；Morales-Ducret 等人(1992) Immunol. 149，1421-31)。直接针对的VCAM-I的中和抗体或VCAM-I反受体VLA-4在小鼠模型(NOD鼠)中能延缓糖尿病的发作，该小鼠模型会自发发展为糖尿病(Yang等人(1993)PrOC. Natl. Acad. Sci.USA 90，10494-10498 ;Burkly 等人(1994) Diabetes 43，523-534 ;Baron 等人(1994) J. Clin. Invest. 93，1700-1708)。VCAM-I的单克隆抗体还能在同种异体移植物排斥的动物模型中起有益的作用，这表明VCAM-I表达的抑制剂还可应用于预防移植排斥(Oroez等人
(1992)Immunol.Lett. 32，7-12)。VCAM-I通过细胞以膜结合及可溶性形式表达。已发现可溶性形式在体外研究中诱导血管内皮细胞的趋化性，并在大鼠角膜激发生成血管响应(Koch等人(199 Nature 376，517-519)。可溶性VCAM-I表达的抑制剂在治疗具有血管生成部分(包括肿瘤生长和转移)的疾病中具有潜在的治疗价值(Folkman & Shing(1992)Biol. Chem. 10931-10934)。由于目前在发达国家心血管疾病和炎性疾病是致死和致残的首要原因，所以对鉴定用于该治疗的新的方法和药物活性剂有强烈的需求。因此，需要鉴定和利用能影响炎性过程的介质、例如VCAM-I表达的合成化合物。白介素-6(IL_6)是22-27-kDa分泌型糖蛋白，其显示生长刺激作用和促炎活性。 IL-6还被称为干扰素- β 2(IFN-i3 2)、IL-I-可诱导的沈-kDa蛋白、肝细胞刺激因子、细胞毒性T-细胞分化因子和B-细胞刺激因子(TriWia等人(2003) Cl in. Cancer Res. 9， 4653-4665)。IL-6最初在单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞中被鉴定。IL-6由多种类型细胞分泌，并通过与高亲和性受体复合体结合而发挥其作用， 所述复合体由两个膜糖蛋白组成，一个是以低亲和力与IL-6结合的80-kDa组件受体 (IL-6R)，以及自身不结合IL-6的信号转导组件130kDa (也称为gpl30)，但其为所述复合体与IL-6的高亲和性结合所需要。IL-6R能被跨膜金属蛋白酶裂解而产生可溶性IL-6R。IL-6水平在众多传染性、炎性、自身免疫性疾病和一些癌症的循环中快速升高，这与其它的细胞因子合成增加相关，其由感染、创伤和免疫激发引起(TriWia等人 (2003) Cl in. Cancer Res. 9，4653-4665)。IL-6与多种疾病和障碍有关，包括多发性骨髓瘤(Rossi 等人(2005)Bone Marrow Transplantation 36，771—779)、淋巴瘤(Emilie 等人(1994)Blood 84，2472-M79)、神经病学病症诸如神经变性、星形细胞增生和脑血管生成(Campbell 等人(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90，10061-10065)、自体免疫疾病(例如，类风湿性关节炎)、炎性疾病，阿尔茨海默病、心肌梗死、佩吉特氏病、骨质疏松、实体瘤、前列腺癌和膀胱癌(Trikha等人(2003) Cl in. Cancer Res. 9，4653-4665)、败血症性休克、移植、中枢神经系统的急性感染、心脏粘液瘤(Wijdenes等人(1991)Mol. Immunol. 28， 1183-1192)、肿瘤诱导的恶病质(Cahlin 等人(2000)癌症 Res. 60,5488-5489)、癌症-相关的抑郁和脑肿瘤继发的脑水肿(Musselman等人OOOl)Am. J. Psychiatry 158， 1252-1257)。目前明确认为炎症和IL-6与心脏病发作相关(Taubes (2002) Science 296， 242)。
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总体而言，已知IL-6在一些炎性疾病、自身免疫疾病和肿瘤疾病中异常生成。有人提出IL-6异常生成是这些疾病机制的一个方面(Hirano等人(1990) Immunol. Today, 11, 443-449 ；Sehgal (1990)Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195，183-191 ；Grau (1990)Eur. Cytokine Net 1,203-210 ;Bauer 等人(1991)Ann. Hematol. 62，203-210 ;Campbell 等人(1991) J. Clin. Invest. 7,739-742 ;Roodman 等人(1992) J. Clin. Invest. 89，46-52)。特别是，已知IL-6与神经病理学过程相关，且在侵害中枢神经系统的疾病中其血液水平增加。已发现IL-6通过激活神经元细胞的tau蛋白质的痴呆-相关的磷酸化而增加tau表位水平 (Quintani 1 Ia 等人(2004) Exp. Cell Res. 295，245-257)。缺乏 IL-6 的小鼠对谷氨酸盐毒性有增强的抵抗力，且神经元细胞活力增强(Fisher等人QOO 1)J. Neuroimmunol. 119，1_9)。 还已经发现经由电压敏感性钙通道，IL-6增强神经递质N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)的钙流入信号，这提供了一些证据证明在中枢神经系统疾病中增加的IL-6水平可在诱导病理变化中起作用Oliu等人(1998) 18,10445-10456)。还报道了 IL-6的异常表达是是其它的疾病的致病机理，包括心脏粘液瘤、子宫癌(Kishimoto等人(1988)Ann. Rev. Immunol. 6， 485)、多发性骨髓瘤、组织细胞瘤(Taga等人(1987) J. Exp. Med. 166，967)、浆细胞瘤、包括浆细胞恶液质、白血病和淋巴瘤的血液疾病(Kishimoto (1989)Blood 74，1 ;Taga等人 (1987) J. Exp. Med. 166,967 ；Klein 等人(1991)Blood 78，1198-1204)、增生性肾小球肾炎、 活化多克隆B-细胞(I-IVS)变应性疾病、类风湿性关节炎(Hirano等人(1988)Eur. J. Immunol. 18，1797)、糖尿病(Campbell 等人(1991) J. Clin. Invest. 87，739-742)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、败血症性休克、细菌感染、病毒感染、骨质疏松(Roodman等人 (1992) J. Clin. Invest. 89,46-52 Jilka 等人(1992) Science 257，88_91)、慢性免疫缺陷综合征和自身免疫型免疫缺陷综合征、包括AIDS (Med. Immunol. (1988) 15，195-201)、以及包括炎性肠病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的炎性疾病(W099/47170)。已知IL-6与一些中枢神经系统疾病相关(Frei等人(1991) J. Neuroimmunol. 31，147)。白介素-6在多种晚期癌中分泌，诸如非激素依赖性前列腺癌，且被认为是此类癌症的生长因子。此外，认为癌症细胞IL-6的分泌引起恶病质(晚期癌症特征性的消耗综合征)。因此，降低IL-6水平会对治疗类此癌症有用。IL-6还在B细胞发育中起关键作用。 有明显抗体成分的自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎可通过降低IL-6水平来治疗。涉及B细胞增殖的障碍诸如多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤也可通过降低IL-6活性来治疗。此外，IL-6通过促进骨吸收在骨重建中起重要作用。降低IL-6活性会对减少骨吸收产生影响，且可用于治疗骨质疏松。因此，已进行了多种努力以降低IL-6水平，IL-6水平被认为与上述多种疾病和病症的致病机制相关。类固醇制剂已在本领域被用于抑制细胞因子，但如果延长施用此类药物可引起严重的副作用，诸如消化性溃疡。已证实抗-IL-6抗体对几种疾病和障碍的治疗有效。例如，已证实抗-IL-6单克隆抗体在体内和体外阻断骨髓瘤细胞增殖(Rossi等人Q005)Bone Marrow Transplantation 36,771-779)。对慢性类风湿性关节炎患者施用抗_IL_6抗体发现缓解了疾病症状 (Wendling 等人(1993) J. Rheumatol. 20,259-262)。还已经证实抗-IL-6 抗体对 AIDS-相关的淋巴瘤(Emilie等人(1994Blood 84,2472-2479)和转移的肾细胞癌(Blay等人(1997) Int. J. Cancer 72，424-430)的治疗有效。施用抗_IL_6抗体来治疗多种其它的疾病和障碍的临床效果在 Trikha 等人 Q003)Clin. Cancer Res. 9，4653-4665 中有概述。因此，本发明提供了可用于调节白介素-6 (IL-6)和血管细胞粘附分子-I(VCAM-I)的表达的非天然存在的化合物，以及此类化合物用于治疗和预防心血管疾病和炎性疾病的用途，例如，动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、癌症、多发性硬化、银屑病、炎性肠疾病和自身免疫性疾病。不希望受理论束缚，本发明人认为本发明化合物在接受该化合物的个体中通过抑制IL-6和/或VCAM-I的表达起作用。然而，无论作用机理如何，施用一种或多种本发明化合物会在个体中降低IL-6和/或VCAM-I的水平，从而治疗或降低心血管疾病和/或炎性疾病的发病。本发明的一个方面提供了用于在个体抑制IL-6和/或VCAM-I的表达或者降低 IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物其中
权利要求
1.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种式 I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
2.依据权利要求1的方法，其中γ~、R3和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烧基、芳氧基、芳基、羟基、氨基、酰氨基、氧代、-CN和磺酰氨基；且&选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、酰基和C1-C6炔基。
3.依据权利要求1的方法，其中 (3- 3 是5 O
4.依据权利要求1的方法，其中
5.依据权利要求1的方法，其中 U 是C = 0 ； Rc是氢； Ra2是氧；Ra1和Ra3独立地选自C1-C6烷氧基、氢和卤素； Rlv Rb3、Rb5和Rb6各自是氢；
6.依据权利要求5的方法，其中 U 是C = 0 ； Rc是氢； Ra2是氧；Ra1和Ra3独立地选自甲氧基、氢和卤素； Rlv Rb3、Rb5和Rb6各自是氢；
7.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种化合物，其选自·5，7-二甲氧基-2-(4-吗啉代苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；2- (4- ((3R，5S) -4-乙酰基-3，5- 二甲基哌嗪基)苯基)-5，7- 二甲氧基吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)_5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 2-(4-((3R,5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)_5_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮；N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)乙酰胺；N-(1-(4-(5，7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)甲基磺酰胺；3-(1- -(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)_1， 1-二甲基脲；2-(4-(4-己酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2- (4- (4-异丁酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(444-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7—二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)苯甲酰胺；·5，7-二甲氧基-2-(4-(4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(4-烟酰哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-异烟酰哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7- 二甲氧基-2- (4- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(444-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；·5，7- 二甲氧基-2-(4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪基)苯基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(444-(2,5-二氯噻吩-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(444-(2，2，2_三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(4-乙酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；·2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；·5，7-二甲氧基-2-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)喹唑啉_4(3H)_酮；N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺；·2-(4-((3R,5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；·2- (4- ((3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪基)苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(4-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)吡咯烷_3_基) 乙酰胺；·2- (4- (4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(444-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)-N-异丙基乙酰胺；·5-氯-2- (4- (4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 244-((3R，5S)-4-异丙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；·5，7- 二甲氧基-2- (4-(哌啶-4-基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮；·5，7-二甲氧基-2-(4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；·4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶甲酸叔丁基N-(1-(4-(5, 7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)苯基)吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；·2-(4-(异丙基氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； N-苄基-N-(1-(5-(5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)吡啶-2-基) 哌啶-4-基)乙酰胺；·2-(6-(苄基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲醛； 2-(4-(2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；·2-(4-(3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)_5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；和·5，7-二甲氧基-2-(4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶_4(3H)_酮， 或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物。
8.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种式 II化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物(II)其中
9.依据权利要求8的方法，其中 Q是CH，且V是氮；U 是C = 0 ； Rc是氢； Ra2是氧；Ra1和Ra3各自是C1-C6烷基； Rb2、Rb3和Rb6各自是氢； Rn1是氢；1 选自磺酰基、杂环和芳基；且 Rb5选自氢或可连接于I^n2以形成杂环。
10.依据权利要求9的方法，其中 Q是CH禾口 V ；U 是C = 0 ； Rc是氢； Ra2是氧；Ra1和Rei3各自是甲氧基; Rb2、Rb3和Rb6各自是氢； Rn1是氢；Rn2选自甲磺酰基、吡啶-4-基、4-甲基苯基和吡啶-3-基；且 Rb5选自氢或可连接于Iin2以形成选自(2-羟基甲基)-1Η-吡咯5-基、(2-羟基乙基)-IH-吡咯-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡咯-5-基、3-(羟基甲基)-IH-吡唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡咯-5-基和2- (( 二甲基氨基)甲基)-IH-吡咯 5-基的杂环。
11.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种化合物，其选自2-(二甲基氨基)萘-1-基)-6，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7_ 二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；2- (2-(羟基甲基)-IH-吲哚-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (2- (2-羟基乙基)-IH-吲哚-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 5，7- 二甲氧基-2- (2-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吲哚-5-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (3-(羟基甲基)-IH-吲唑-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 5，7_二甲氧基-2-(2- -(吡咯烷-1-基)乙基)-1Η-吲哚-5-基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2- (2- (( 二甲基氨基)甲基)-IH-叼丨哚-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； N-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)甲基磺酰胺； 5，7-二甲氧基-2-(4-(批啶-4-基氨基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(对甲苯基氨基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮；和 5，7-二甲氧基-2-(4-(卩比啶-3-基氨基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮，或其可药用盐或水合物。
12.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种式 III化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物其中
13.依据权利要求12的方法，其中 U 是C = 0 ；Q选自CR12和氮； V选自氮；Z选自未被取代WC1-C6烷基； R12选自C1-C6烷氧基和卤素； Rc选自氢和C1-C6烷基； Rei2选自氢和C1-C6烷氧基；Ra1和Ra3独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和杂环； Rb2和Rb6都是氢；Rb3和Rb5独立地选自氢和C1-C6烷基； X选自氧和CH2 ； η选自0、1、2、3或4 ；且 G选自杂环、环烷基和芳基。
14.依据权利要求13的方法，其中 U 是C = 0 ；Q选自CR12和氮；如果I^a1和Iia3是OMe，且Q = CH, 则
15.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种化合物，其选自3- (3，5- 二甲基-4- (2-吗啉代乙氧基)苯基)-6，8- 二甲氧基异喹啉_1 (2H)-酮；2-(3，5- 二甲基-4- (2-吗啉代乙氧基)苯基)-5，7— 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；3-(3，5-二甲基-4-(2- -甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6，8_二甲氧基异喹啉-1 OH)-酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 7-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5 (6H)-酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；4-(4-(5,7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)苯氧基)-N，N- 二甲基哌啶-ι-甲酰胺；2-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4- -(异二氢吲哚-2-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 5，7-二氯-2-(3，5-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3，5-二甲基-4-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)苯基)_5，7-二甲氧基-3-(3-(卩比咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4 (3H)-酮；2-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；244-(2-(1Η-咪唑-1-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(3，5-二甲基-4-(2- -甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3,5-二甲基-442-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；·5，7-二甲氧基-2-(3-甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；3-(2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-1-异丙基咪唑烷_2，4- 二酮；2-(3，5-二甲基-4-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；·5，7-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3，5-二甲基-4-(3-(卩比咯烷-1-基)丙基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(4-(卩比咯烷-1-基)丁氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；3-(2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-5-苯基咪唑烷-2，4- 二酮；3-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苄基)咪唑烷_2，4-二酮； 2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(3，5-二甲基-4-(2-(批咯烷-1-基)乙氧基)苯基)_5，7-二甲氧基吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(批咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-5-(吡咯烷-1-基) 喹唑啉-4(3H)-酮；5-氯-2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4- -(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)_5，7-二氟喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(4- -(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；N- (1-(2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基) 乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；2-(3，5-二甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二异丙氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；8-氯-2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-(3,5- 二甲基-442-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (2- (4- (6,8- 二甲氧基-1-氧代-1，2- 二氢异喹啉_3_基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)_5，7-二异丙氧基吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；2- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮；(S)-2-(3，5-二甲基-4-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苄基)哌啶_4_基)-N-异丙基乙酰胺；2-((异丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-5，7_二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；和2-((IH-四唑-5-基)甲基)苯基)_5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮，或其可药用盐或水合物。
16.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种式 IV化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
17.依据权利要求16的方法，其中 U^C = OV是氮；Rb2和Iib6都是氢；Rb3和Rb5独立地选自C1-C6烷基和氢；A选自C1-C6烷基和氢；且Q1和Q3独立地选自氢和C1-C6烷氧基。
18.依据权利要求17的方法，其中 U 是C = 0 ；V是氮；Rb2和Iib6都是氢；Rb3和Iib5独立地选自甲基和氢；仏选自氢、G-甲基哌嗪-ι-基)甲基、吗啉代乙基、吗啉代甲基和(吡咯烷-ι-基) 乙基；且Q1和Q3独立地选自氢、苄基氧基乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氧基、(吡咯烷-1-基)乙氧
19.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种化合物，其选自1-(2-(4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)吡咯烷_2，5-二酮；7- (2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4 (3H)-酮；2-(2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基-7-(2-苯氧基乙氧基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲氧基-5-(2-苯氧基乙氧基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-7- (2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5，7-双(2-异丙氧基乙氧基)喹唑啉_4(3H)_酮； 7-(2-(苄基氧基)乙氧基)-2-(2,6- 二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-6- (2-吗啉代乙基)喹唑啉-4 (3H)-酮；2- (2-甲基吡啶-4-基)-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4 (3H)-酮；5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2- -甲基吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-642-(吡咯烷-1基)乙基)喹唑啉-4(3H)_酮；2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-5- (2-异丙氧基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；和2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-5- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4 (3H)-酮，或其可药用盐或水合物。
20.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种式 V化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
21.依据权利要求20的方法，其中U 是C = 0 ；Rh选自氢和氨基；Ra1和Ra3独立地选自氢和C1-C6烷氧基； Q 是 CH ；Rb3选自氢、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； Rb2和Iib6都是氢； Y选自氧； A是C1-C4烷基；D可不存在或存在，且如果存在则选自羟基、杂环和NRJ2 ；且 R1和&独立地选自氢和C1-C6烷基。
22.依据权利要求21的方法，其中 U 是C = 0 ；Rh选自氢和氨基；Ra1和Ra3独立地选自氢和C1-C6烷氧基； Q 是 CH ；Rb3选自氢、甲基和甲氧基； Rb2和Iib6都是氢； Y选自氧； A选自甲基和乙基；D可不存在或存在，且如果存在则选自羟基、吡咯烷-1-基和NR1R2 ；且 R1和&独立地选自氢和乙酰基。
23.用于在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种化合物，其选自2- (3，5- 二甲氧基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7_ 二甲氧基-2-(3-甲氧基-5-(2-(批咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；N-(3-(5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_5_甲氧基苯氧基)乙基)乙酰胺；2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(卩比啶-4-基氨基)喹唑啉-4 (3H)-酮；且5，7- 二甲氧基-2- (3-甲氧基苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮，或其可药用盐或水合物。
24.依据权利要求1至23中任意一项的方法，其中将治疗有效量的化合物与至少一种可药用载体以可药用组合物的形式施用。
25.依据权利要求1至M中任意一项的方法，其还包括治疗和/或预防以炎症标志物的表达改变为特征的心血管疾病和炎性疾病及相关的疾病状态，所述炎症标志物的表达改变选自IL-6和/或VCAM-I增多。
26.依据权利要求25的方法，其中所述疾病选自由IL-6和/或VCAM-I增多介导的心血管疾病和炎性疾病。
27.依据权利要求1至沈中任意一项的方法，其中所述个体是人。
28.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
29.依据权利要求观的化合物，其中\^
30.依据权利要求沘的化合物，其中
31.依据权利要求观的化合物，其中
32.依据权利要求观的化合物，其中
33.依据权利要求观的化合物，其中U^C = ORc是氢；Ra2是氧；Ra1和Ra3独立地选自C1-C6烷氧基、氢和卤素； Rlv Rb3、Rb5和Rb6各自是氢；
34.依据权利要求33的化合物，其中U^C = ORc是氢；Ra2是氧；Ra1和Ra3独立地选自甲氧基、氢和卤素； Rlv Rb3、Rb5和Rb6各自是氢；
35.选自以下的化合物2- (4- ((3R，5S) -4-乙酰基-3，5- 二甲基哌嗪基)苯基)-5，7- 二甲氧基吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)_5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 2-(4-((3R,5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)_5_甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)乙酰胺；N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4—二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)甲基磺酰胺3-(1- -(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)_1， 1-二甲基脲；2-(4-(4-己酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2- (4- (4-异丁酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(444-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)苯甲酰胺；·5，7-二甲氧基-2-(4-(4-吡啶甲酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(4-烟酰哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-异烟酰哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7- 二甲氧基-2- (4- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(444-(5-氯-1-甲基-IH-吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；5，7- 二甲氧基-2-(4-(3，3，3-三氟丙酰基)哌嗪基)苯基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(444-(2,5-二氯噻吩-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(444-(2，2，2_三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(4-乙酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；5，7-二甲氧基-2-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)喹唑啉_4(3H)_酮；N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺；2-(4-((3R,5S)-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (4- ((3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪基)苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(4-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)吡咯烷_3_基) 乙酰胺；2- (4- (4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(444-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶_4_基)-N-异丙基乙酰胺；5-氯-2- (4- (4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 244-((3R，5S)-4-异丙基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；5，7- 二甲氧基-2- (4-(哌啶-4-基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮；5，7-二甲氧基-2-(4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌啶甲酸叔丁基N-(1-(4-(5, 7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)苯基)吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-(异丙基氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； N-苄基-N-(1-(5-(5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)吡啶-2-基) 哌啶-4-基)乙酰胺；2-(6-(苄基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲醛； 2-(4-(2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-(3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-5，7_二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；和·5，7-二甲氧基-2-(4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶_4(3H)_酮， 及其可药用盐和水合物。
36.式II化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
37.依据权利要求36的化合物，其中 Q 是 CH ； V是N; U 是C = 0 ； Rc是氢； Ra2是氧；Ra1和Ra3各自是C1-C6烷基； Rb2、Rb3和Rb6各自是氢； Rn1是氢；1 选自磺酰基、杂环和芳基；且 Rb5选自氢或可连接于I^n2以形成杂环。
38.依据权利要求37的化合物，其中 Q 是 CH ；V是N; U 是C = 0 ； Rc是氢； Ra2是氧；Ra1和Rei3各自是甲氧基; Rb2、Rb3和Rb6各自是氢； Rn1是氢；Rn2选自甲磺酰基、吡啶-4-基、4-甲基苯基和吡啶-3-基；且 Rb5选自氢或可连接于Iin2以形成选自(2-羟基甲基)-IH-吡咯-5-基、(2-羟基乙基)-IH-吡咯-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡咯-5-基、3-(羟基甲基)-IH-吡唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡咯-5-基和2- (( 二甲基氨基)甲基)-IH-吡咯-5-基的杂环。
39.选自以下的化合物2- (2-(羟基甲基)-IH-吲哚-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (2- (2-羟基乙基)-IH-吲哚-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 5，7- 二甲氧基-2- (2-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吲哚-5-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (3-(羟基甲基)-IH-吲唑-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 5，7_二甲氧基-2-(2- -(吡咯烷-1-基)乙基)-1Η-吲哚-5-基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2- (2- (( 二甲基氨基)甲基)-IH-叼丨哚-5-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； N-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)甲基磺酰胺； 5，7-二甲氧基-2-(4-(批啶-4-基氨基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-(对甲苯基氨基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮；且 5，7-二甲氧基-2-(4-(卩比啶-3-基氨基)苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮，及其可药用盐和水合物。
40.式III化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
41.依据权利要求40的化合物，其中 Q选自CR12和氮；V选自氮；R12选自C1-C6烷氧基和卤素； Rc选自氢和C1-C6烷基； Rei2选自氢和C1-C6烷氧基；Ra1和Ra3独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和杂环； Rb2和Iib6都是氢；Rb3和Rb5独立地选自氢和C1-C6烷基； X选自氧和CH2 ； η选自0、1、2、3或4 ；且 G选自杂环、环烷基和芳基。
42.依据权利要求41的化合物，其中 Q选自CR12和氮；V选自氮；R12选自甲氧基和氯；Rc选自氢和(吡咯烷-1-基)丙基；Rh选自氢和甲氧基；Ra1和Ra3独立地选自氢、甲基、氯、氟、甲氧基、异丙氧基和吡咯烷-1-基；Rb2和Iib6都是氢；Rb3和Rb5独立地选自氢和甲基；且
43.选自以下的化合物4-(4-(5, 7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)苯氧基)-N，N- 二甲基哌啶-ι-甲酰胺；2-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4- -(异二氢吲哚-2-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；5，7-二氯-2-(3，5-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3，5-二甲基-4-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)苯基)_5，7-二甲氧基-3-(3-(卩比咯烷-1-基)丙基)喹唑啉-4 (3H)-酮；2-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；244-(2-(1Η-咪唑-1-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(3，5-二甲基-4-(2- -甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3,5-二甲基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；5，7-二甲氧基-2-(3-甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；3-(2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-1-异丙基咪唑烷_2，4- 二酮；2-(3，5-二甲基-4-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；5，7-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3,5- 二甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(4-(卩比咯烷-1-基)丁氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；3-(2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-5-苯基咪唑烷-2，4- 二酮；3-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苄基)咪唑烷_2，4-二酮； 2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(3，5-二甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(批咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-5-(吡咯烷-1-基) 喹唑啉-4(3H)-酮；5-氯-2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4- -(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)_5，7-二氟喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(4- -(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；N-(1-(2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基) 乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺；2-(3，5-二甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二异丙氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；8-氯-2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3,5- 二甲基-442-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (2- (4- (6,8- 二甲氧基-1-氧代-1，2- 二氢异喹啉_3_基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)苯基)_5，7-二异丙氧基吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；(S)-2-(3，5-二甲基-4-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； N-(1-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苄基)哌啶_4_基)-N-异丙基乙酰胺；244-G4-(异丙基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(4-((IH-四唑-5-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；且 1-(2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)吡咯烷_2，5-二酮，及其可药用盐和水合物。
44.式IV化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
45.依据权利要求44的化合物，其中 U 是C = 0 ；V是氮；Rb2和Iib6都是氢；Rb3和Rb5独立地选自C1-C6烷基和氢；A选自C1-C6烷基和氢；且Q1和Q3独立地选自氢和C1-C6烷氧基。
46.依据权利要求45的化合物，其中 U 是C = 0 ；V是氮；Rb2和Iib6都是氢；Rb3和Iib5独立地选自甲基和氢；仏选自氢、G-甲基哌嗪-ι-基)甲基、吗啉代乙基、吗啉代甲基和(吡咯烷-ι-基) 乙基；且Q1和Q3独立地选自氢、苄基氧基乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氧基、(吡咯烷-1-基)乙氧
47.选自以下的化合物7- (2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲氧基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基-7-(2-苯氧基乙氧基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲氧基-5-(2-苯氧基乙氧基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基-7-(2-(吡咯烷基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-7- (2-异丙氧基乙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5，7-双(2-异丙氧基乙氧基)喹唑啉_4(3H)_酮； 7-(2-(苄基氧基)乙氧基)-2-(2,6- 二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-6- (2-吗啉代乙基)喹唑啉-4 (3H)-酮；2- (2-甲基吡啶-4-基)-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2- -甲基吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-642-(吡咯烷-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-5- (2-异丙氧基乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；和2- (2,6- 二甲基吡啶-4-基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-5- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮，及其可药用盐和水合物。
48.式V化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或水合物
49.依据权利要求48的化合物，其中 U 是C = 0 ； Rh选自氢和氨基；Ra1和Ra3独立地选自氢和C1-C6烷氧基；Q 是 CH ；Rb3选自氢、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； Rb2和Iib6都是氢； Y选自氧； A是C1-C4烷基；D可不存在或存在，且如果存在则选自羟基、杂环和NRJ2 ；且 R1和&独立地选自氢和C1-C6烷基。
50.依据权利要求49的化合物，其中 U 是C = 0 ；Rh选自氢和氨基；Ra1和Ra3独立地选自氢和C1-C6烷氧基； Q 是 CH ；Rb3选自氢、甲基和甲氧基； Rb2和Iib6都是氢； Y选自氧； A选自甲基和乙基；D可不存在或存在，且如果存在则选自羟基、吡咯烷-1-基和NR1R2 ；且 R1和&独立地选自氢和乙酰基。
51.选自以下的化合物2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7_ 二甲氧基-2-(3-甲氧基-5-(2-(批咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；N-(3-(5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-2-基)_5_甲氧基苯氧基)乙基)乙酰胺；2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(卩比啶-4-基氨基)喹唑啉-4 (3H)-酮；且5，7- 二甲氧基-2- (3-甲氧基苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮，及其可药用盐和水合物。
52.药物组合物，其包含权利要求28至51中任意一项的化合物和可药用载体。
53.在个体降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种依据权利要求28至51中任意一项的化合物或依据权利要求52的组合物。
54.依据权利要求53的方法，其还包括治疗和/或预防以炎症标志物的表达改变为特征的心血管疾病和炎性疾病及相关的疾病状态，所述炎症标志物的表达改变选自IL-6和/ 或VCAM-I增多。
55.依据权利要求45的方法，其中所述疾病选自由IL-6和/或VCAM-I介导的心血管疾病和炎性疾病。
56.依据权利要求53至55中任意一项的的方法，其中所述个体是人。
57.依据权利要求观至51中任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防由IL-6和/或VCAM-I介导的心血管疾病和炎性疾病。
全文摘要
本发明公开了可用于调节白介素-6(IL-6)和/或血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达的新化合物，和它们在治疗和/或预防心血管疾病和炎性疾病及相关的疾病状态中的应用，例如，动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、癌症、多发性硬化、银屑病和炎性肠疾病和自身免疫性疾病。本发明还公开了包含所述新化合物的药物组合物以及它们的制备方法。
文档编号C07D403/10GK102427813SQ201080021568
公开日2012年4月25日 申请日期2010年3月16日 优先权日2009年3月18日
发明者H·C·汉森 申请人:雷斯韦洛吉克斯公司