作为抗炎剂的杂环化合物的制作方法

专利名称：：作为抗炎剂的杂环化合物的制作方法作为抗炎剂的杂环化合物本发明涉及有机化合物及其作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病诸如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病诸如肌萎缩和肌营养不良以及全身性骨骼障碍诸如骨质疏松症的药物的用途。在一方面，本发明提供了游离或盐或溶剂化物形式的式Ia或Ib化合物W选自H、CN、卣素、-(:(0^议7118和W选自H、CN、吗啉代、任选被以下基团取代的四唑C广C3烷基、-S(0)2NH2、-C(0)NR7R8和CH2OH，M是Ri和B^不都是H，且当W不是H时，W为H或卣素；且当W不是H时，R"为H;或者W和I^连同它们连接的碳原子形成包含至少一个选自N、0和S的杂原子的6元杂环，所述杂环任选地被d-C3烷基或氧代基基团取代；R3选自H、Me和CH2OH;R4为H或d-C3烷基；R5为H或卣素；其中:X为O或NH;Y为CR"或N;r7为H或d-C3烷基；R8独立地选自H、d-C6烷基、(CH2)mhet和(CH2、NR9r";或者R"和RS连同它们连接的氮原子形成任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环，所述环任选地,皮d-C3烷基或NR"R"取代；R9、R1G、R"和RU各自独立地选自H和d-C3垸基；R"为H或卤素；m和n各自独立地为0、l或2;het为包含一个或两个选自N、O和S的杂原子5或6元杂环，所述环任选地被d-C3烷基取代；Z为N或CR26;R2G选自H、环丙基和R21，条件是当Z为N时，rm不为H;R"选自R22和R23各自独立地选自H和CrC3烷基；R"选自H和OH;R"选自H、OH和CH2OH;条件是当R24为H时，R25为OH或CH2OH;且当R24为OH时，R2s为H;且R26选自H和R21，糾是当R"不为H时，R"为H;且当R"为H时，R"为R21。说明书中所用的术语具有以下含义如本文所用的"任选在一个、两个或三个位置上被......取代"表示所指的基团可以在一个或两个或三个位置上被其中所列的基团中的任意一个或任意组合所取代。如本文所用的"面代基"或"卤素"表示属于元素周期表的第17族(以前为第VII族)的元素，它可以例如是氟、氯、溴或碘。如本文所用的"CrCV烷基"表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷基。如果具体指明碳原子的不同数量，例如Q或C3，那么所述的定义作相应的改变。"4、5、或6元杂环基团"，是指包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4、5或6元杂环，其可以是饱和的或部分饱和的。这类杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、哌咬、哌溱、吡咯烷酮、吗啉、，噪漆、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢蓉喃、四氬吡喃、1，4-二^恶烷和1，4-氧硫杂环己烷，所述杂环基团可以是未取代或取代的。"C3-d。-环烷基"表示具有3至10个环碳原子的完全饱和的碳环，例如单环基团诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者二环基团诸如二环庚基或二环辛基。如果具体指明碳原子的不同数量，例如C6或Cs,那么所述的定义作相应的改变。如本文所用的"d-CV卣代烷基"表示被一个或多个卣素原子、优选一个、两个或三个卣素原子取代的如上文定义的CrCV烷基。如果具体指明碳原子的不同数量，例如C6或C3，那么所述的定义作相应的改变。如本文所用的"d-CV烷基氨基"和"二(d-C8-烷基)氨基"表示分别被一个或两个如上文定义的d-Cs-烷基取代的氨基，所述的CrC8-烷基可以相同或不同。如果具体指明碳原子的不同数量，例如C6或C3，那么所述的定义作相应的改变。如本文所用的"d-CV烷氧基"表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。如果具体指明碳原子的不同数量，例如C6或C3，那么所述的定义作相应的改变。在本说明书通篇和在随后的权利要求中，除非上下文另有要求，词语"包含"应当理解为表示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。在如上文任意处所定义的本发明的实施方案中，W选自H、CN、卣且R2选自H、CN、吗啉代、任选被以下基团取代的四唑d-C3烷基、-S(0)2NH2、C(0)NR7r8和CH20H，条件是Ri和I^不都是H，且当W不是H时，W为H;且当W不是H时，112为H。在如上文任意处所定义的本发明的实施方案中，R4为H或Me。在如上文任意处所定义的本发明的实施方案中，R5为H或F。在如上文任意处所定义的本发明的实施方案中，W为H或Me。在如上文任意处所定义的本发明的实施方案中，R"为H。在如上文任意处所定义的本发明的实施方案中，R"为H。在本发明的进一步的实施方案中，根据式Ia或Ib的化合物选自4-(3-[2，4，联吡咬-4-基-咪唑并[l,2-b峻溱-6-基^J0-环己醇；4-{3-[2-(5-甲基-噢吩-2-基)-吡咬-4-基]-咪唑并[1，2-b峻溱-6-基氨基}-环己醇；4-[3-(2-呋喃-3-基-吡咬-4-基)-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基氨基]-环己醇；4-(3-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基氨基)-环己醇；舡[3-(4-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并[l,2-b峻溱-6-基氨基I-环己醇；4-[3-(2-环丙基-吡咬-4基)-咪唑并[l，2-b歧溱-6-基^J^]-环己醇；4-[3-(3-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-bl喊溱-6-基氨基-环己醇；4-[3-(4-[1，2，4三唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-1)]歧溱-6-基絲卜环己醇；(4-[3-(4-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-b]峻溱-6-基絲-环己基}-甲醇；(4-[6-(2,5-二氟-苄基^J+咪唑并[l，2-b喊溱-3-基-苯基H4-甲基-哌,-l画基)-甲酮；4-[6-(2，5-二氟-苄基#^)-咪唑并[1，2-1)峻溱-3-基-1\-(2-吗#"4-基-乙基)-苯曱酰胺；{4-[6-(2，5-二氟-苄基絲)-咪唑并[l，2-b峻溱-3-基-苯基H4-二曱基tt誦p底吱-l-基)-曱酮；(4-[6-(2，5-二氟-苄基絲)-咪唑并[l，2-b歧溱-3-基-苯基卜吗啉-4-基-甲酮；12(3誦[6-(2，5-二氟-千基^J0-咪唑并[l，2-b钛噪-3-基卜N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-(2，5-二氟-节基^J0-咪唑并[l，2-b峻溱-3-基卜N-(l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯曱酰胺；4画[6-(2，5-二氟-爷基^J0-咪唑并[l，2-b]钛溱-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-(3-氟-苄基^J+咪唑并[l，2-b峻t3-基-笨璜酰胺；4-[6-(3-氟-节基^J+咪唑并[l，2-b]钛噪-3-基]-苯甲酰胺；4-{6-[(R或S)画l画(3-氟-苯基)-2-羟基隱乙基絲l-咪唑并[l，2-b]喊^3曙基)國千腈；3陽(6-[(R)-l-(3-氟-苯基)-乙基^J小咪唑并l，2-b歧漆-3-基)-苄腈；(4-[6-(3-氟-苄基氧基)-咪唑并[l，2-b]喊噪-3-基-苯基卜甲醇；和四氢-吡喃-4-甲酸(3-[6-(2,5-二氟-节基^)-咪唑并[l，2-b喊溱-3-基卜苯基}-酰胺。才艮据式Ia或Ib，如本文任意处所定义的本发明的实施方案可独立地、整合地或以任意组合的方式加入。含有碱性中心的式Ia或Ib化合物能够形成酸加成盐、特别是可药用的酸加成盐。式Ia或Ib化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些，所述的无机酸例如有氢囟酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸例如有脂肪族一元羧酸、例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸，脂肪族羟酸、例如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸、例如马来酸或琥珀酸、己二酸、门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳香族羧酸、例如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳香族羟酸、例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸、例如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以由式Ia或Ib化合物通过已知的成盐方法来制备。可药用的溶剂化13物通常是水合物。含有酸性基团如羧基的式Ia或Ib化合物也能够与碱、特别是可药用的碱、例如本领域众所周知的那些形成盐；适宜的这类盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐、例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱、例如乙醇胺、千胺或吡啶、精氨酸、苯乙节胺、千星盐(benzathine)、二乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、l-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-曱基葡糖胺、哌溱、三乙醇胺或氨基丁三醇的盐。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。含有酸性基团如羧基的式Ia或Ib化合物还可以作为具有季铵中心的两性离子而存在。可以以常规方式将游离形式的式Ia或Ib化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式而得到。式Ia或Ib化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体、例如对映异构体可以以常规方式、例如通过分步结晶或不对称合成由相应不对称取代的、例如具有旋光活性的原料得到。本发明的许多化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的具有旋光活性的异构形式或作为其混合物、例如作为外消旋混合物而存在。在其中存在另外的不对称中心的情况中，本发明还包括单独的具有旋光活性的异构体以及其混合物、例如非对映异构混合物。本发明包括所有这类形式、特别是纯异构形式。可以通过常规方法来使不同的异构形式相互分离或拆分开，或者可以通过常规合成方法或者通过立体有择或不对称合成来得到任意给定的异构体。因为本发明的化合物用于药物组合物，所以应当容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60%纯、更适宜地至少75%纯、优选至少85%纯、尤其是至少98%纯(％是根据重量来计算的)来提供。化合物的不纯的制备物可以用于制备用于药物组合物的更纯的形式；化合物的这些较不纯的制备物应当含有至少1%、更适宜地至少5%、优选10至59%的本发明化合物。本发明包括式Ia或Ib化合物的全部药物可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子替换，但原子质量或质量数与自然界中通常所见的原子质量或质量数不同。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如，211和311，碳例如"c、"c和"c，氯例如36a,氟例如"F，碘例如，1231和1251,氮例如，13河和15]\，氧例如150、170和180,和硫例如"s。式Ia或Ib的某些同位素标记的化合物，例如加^t射性同位素的那些，用于药物和/或底物的组织分布研究。放射性同位素氚fH)和碳-14("C)考虑到其易于加入和现成的检测方法，特别用于此目的。重同位素的取代诸如氘("H)可提供某些治疗优点，这是由于其有更好的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需要，且因此在一些情况下更优选。正电子发射同位素的取代，诸如"C、18F、150和13]\可用于检查底物受体占有率的正电子发射断层显像(PET)研究。式Ia或Ib的同位素标记化合物可一般地通过本领域技术人员已知的试剂替换从前使用的非标记的试剂而制备。依照本发明的药物可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取4戈的那些，例:^D20、d6-丙酮或d6-DMSO。尤其优选的具体的本发明化合物是下文在实施例中描述的那些。本发明亦提供了用于制备游离形式或盐或溶剂合物形式的式Ia和Ib的化合物的方法。它们可通过包含以下步骤的方法进行制备(i)(A)将式IIa化合物与式IIIa或IIIb化合物反应其中Q表示上文式Ia和Ib中所定义的相关基团，即:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中X、R3、R4、R5、R"和R"如上文任意处所定义，且W为卣素，o—r/bl"ao—ry^ch3b丄lllbch，其中T表示上文式Ia和Ib中所定义的相关基团，即r其中Y、Z、R1、RZ和R"如上文任意处所定义，且RX和Ry独立地为氢或C!-CV烷基；(B)用于式Ia或Ib的化合物的制备，其中Q包括氮连接基团，将式IV化合物与式V化合物反应IV其中T如上文的定义，且XZ为离素，h其中Ra表示上文式Ia和Ib中所定义的相关基团，即:r3\r4或2516且其中R3、R4、R5、R"和R"如上文任意处所定义；(C)用于式Ia或Ib化合物的制备，其中Q包括氮连接基团或氧连接基团，且T如上文所定义，将式VI化合物与式VIIa或VIIb化合物反应其中Q如上文所定义，K为6元杂芳基团，且xs为囟素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中U为-R1、-议2或-!12°且1^和1^独立地为氢或0:1-<:8-烷基；或者(D)用于制备其中Q包括氧连接基团的式Ia化合物，将T为上文所定义且X2为卣素的式IV化合物与式VIII化合物反应HO—ReVIII其中Re为符合式la所定义的化合物的取代的节基基团；并且(ii)回收生成的游离形式或盐或溶剂合物形式的式Ia或Ib化合物。方法变体(A)可使用已知的用于将卣化杂环基团与芳基/杂芳基硼酸反应的方法进行，或与下文实施例中所述相似的方法进行。所述反应可在有机溶剂中、例如二噁烷与水的混合物中方便地进行，优选在催化剂例如双三苯基膦二氯化钯、和无机碱例如碳酸钠存在下进行。适合的反应温度为升高的温度,例如从100。C至150'C，优选通过孩i波在约100。C下进行，例如约120分钟。方法变体(B)可使用已知的用于将卣化物、特别是卣素取代的杂环化合物与胺反应的方法进行，或者与下文实施例中所述相似的方法进^f亍。所述反应可在在有机溶剂中、例如N-曱基-吡咯烷酮(NMP)中、任选在无;M^、例如碳酸钠存在下方便地进行。适合的反应温度为从100。C至250。C,优选地在120。C至220。C之间，特别地在约180。C下，例如通过微波辐射加热进行，例如约卯分钟。方法变体(c)可使用已知的用于将卤化杂环基团与芳基/杂芳基硼应的方法进行，或与下文实施例中所述的相似的方法进行。所述反应可在以下条件下方便地进行，在有机溶剂中，例如二5悉烷和水的混合物中，优选在催化剂例如双三苯基膦二氯化钯、和无^>喊例如碳酸钠存在下进行。适合的反应温度为升高的温度，例如从100'C至150°C，优选用孩t波辐射在12(rC下进4亍，例如约120分钟。方法变体(D)可使用已知的用于将卣化物、特别是离化的杂环基团与伯醇反应的方法进行，或者如下文实施例中所述的相似的方法进行。所述反应可在有机溶剂中、例如二曱基亚砜中方便地进行，优选在碱例如氢化钠存在下进行。适合的反应温度为从10。C至40。C，但优选为室温。式IIa化合物可通过式IX化合物与式X化合物反应而制备其中Q为上文所定义，或与下文实施例中所述类似。所述反应可在有机溶剂、例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中方便地进行，优选在无机碱、例如碳酸氢钠(NaHC03)存在下进行。适当的反应温度为升高的温度，例如从100。C至200。C，优选地用微波辐射在约180。C下进行，例如约40分钟。式IIIa或IIIb的化合物可商购获得，或可通过已知方法进行制备。式IV化合物可通过式XI化合物与式IIIa或IIIb化合物反应而制备其中^和乂4各自为卣素，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中XZ和XS各自为卤素，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中T如上文所定义，且RX和Ry独立地为氬或d-CV烷基或与下文实施例中所述的类似。所述反应可在在有机溶剂例如二巧恶烷和水的混合物中方便地进行，优选在催化剂例如双三苯基膦二氯化钯、和无机碱例如碳酸钠存在下进行。适合的反应温度为升高的温度，例如从100'C至150。C，优选通过微波在约IOO'C下进行，例如约120分钟。式V化合物可商购获得，或可通过已知方法进行制备。式VI化合物可通过Q为上文所定义、且X1为离素的式IIa化合物与式XIIa或XIIb化合物反应而制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中X"为卣素，K为上文所定义，且RX和Ry独立地为氢或d-cv烷基，或与下文实施例中所述类似。所述反应可在有机溶剂、例如二悉烷和水的混合物中方便地进行，优选在催化剂例如双三苯基膦二氯化把和无机喊例如碳酸钠的存在下进行。适合的反应温度为升高的温度，例如从100。C至150。C，优选通过微波在约100。C下进行，例如约120分钟。式VIIa或VIIb、VIII、IX、X、XI、XIIa或XIIb化合物可商购获得，或可通过已知方法制备。药学上可接受的盐形式的式Ia和Ib化合物是下文所指的"本发明的药物"。这些化合物用作药物。本发明的物质用作激活素样激酶("ALK")-5抑制剂。至少许多这些化合物也用作ALK-4抑制剂。TGF-(51是包括TGF-p、激活素、抑制素、骨形态发生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物质在内的细胞因子家族的原型成员，这些细胞因子通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族进行信号传导。这些受体可以分成两类I型或激活素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于ALK受体(a)没有富含丝氨i^/苏氨酸的胞内尾区，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨^/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域所组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于由II型受体激活而言是关键的。数项研究已经表明TGF-p信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF-(3的存在下II型受体4吏TGF-p的I型受体ALK5的GS结构域鳞酸化。ALK5从而使在两个g末端丝氨酸处的胞质蛋白Smad2和Smad3磷酸化。磷酸化的Smad蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基质的基因。因此，本发明的优选的化合物是选择性的，它们抑制I型受体。激活素以类似于TGF-p的方式转导信号。激活素与丝氨i^/苏氨酸激酶激活素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体使ALK4的GS区域中的丝氨^/苏氨酸残基超磷酸化。激活的ALK4从而使Smad2和Smad3磷酸化。随后形成含有Smad4的异Smad复合物，导致激活素引起的基因转录的调节。TGF-pl轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾脏疾病和血管疾病发生和ii^的早期和持续性的引起者。BorderW.A.等人，iV.五wg/./.MW.，1994;331(19)，1286-92。此外，TGF-pi还通过由TGF-卩l受体ALK5引起的积物的组分)的形成中起作用。ZhangY.等人，A^we，1998;394(6696)，909-13;UsuiT.等人，/"ve"0>/7/^/^/附"1998;39(11)，1981-9。肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因并且是医疗费用的重要引起者。TGF-pi已经参与了多种肾脏纤维化障碍。BorderW.A.等人，TV.五"g/./Aferf.，1994;331(19)，1286-92。TGF-卩1在急性和慢性肾小球肾炎(YoshiokaK.等人，丄M./"ve"，1993;68(2)，154画63)、糖尿病性肾病(Yamamoto，T.等人，1993，iWAS卯，1814-1818)、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病(BorderW.A.等人，TV.￡>ig/.5丄Me丄，1994;331(19)，1286-92)中升高。在这些疾病中，TGF-(51表达的水平与细胞外基质的产生一致。三a据提示TGF-pi和基质产生之间具有因果关系。第一条，外源性TGF-pi可以在体外引起正常的肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白并抑制蛋白酶活性。第二条，抗TGF-(Jl的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三条，TGF-pi转基因小鼠或TGF-pi基因向正常大鼠肾脏中的体内转染导致肾小球硬化症迅速^A。KoppJ.B.等人，丄W./"vW"1996;74(6)，9911003。因此，抑制TGF-(J1活性表明可作为慢性肾脏疾病的治疗介入。TGF-pi及其受体在受损的血管中增加并且在气嚢血管成形术后的新内膜形成中有显示(SaltisJ.，等人，C7/汰五x/7.户/^r附aco/.尸/^wo/,1996;23(3),193-200)。此外，TGF-pi还是平滑肌细胞("SMC")体外迁移的有效刺激物，动脉壁中SMC的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在抗总胆固醇的内皮细胞产物的多变量分析中，TGF-p受体ALK5与总胆固醇相关(PO.OOl)(BlaimA.D.等人，/i沩^oscfen^s，1996;120(1-2)，221-6)。此外，来自人粥样硬化病变的SMC所具有的ALK5/TGF-(JII型受体之比增加。因为TGF-pi在纤维增殖性血管性损伤中被过度表达，所以受体-I变体细胞将被允许以緩慢的但失控的方式生长而同时超量产生细胞外基质组分(McCaffreyT.A.等人,/r.，/C7/".;/"ve"，1995;96(6)，2667-75)。TGF-pi在其中发生活性基质合成的粥样硬化病变中被免疫定位到非泡沫状巨噬细胞，这提示非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-(5-依赖性机制在动脉粥样硬化重塑中参与调节基质基因表达。因此，抑制TGF-pi对ALK5的作用还表明可用于动脉粥样硬化和再狭窄。肝纤维化是响应于被各种物质如乙型和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡创伤愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌(参见"Gressner等人(2006)/.CW/.A^/.2006，10(1):76-99，，的综述文章)。已知有数条细胞信号传导途径在慢性肝损伤中被改变。有许多文件证明TG邪信号传导、其受体和相关的Smad信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞型中。已经发现TGFP的循环水平在包括肝纤维化在内的纤维化疾病的多种动物模型中升高。具有TGF(51过度表达的转基因小鼠在多个器官、包括肝、肾、肺和心脏中发展出纤维化。显然，升高的TGFp信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGFji抑制剂的数项研究中在纤维化模型中被进一步证实。TGFP通过与两种ser/thr激酶受体TGFPRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性负调控的TGFPRII在二曱基亚硝胺引起的肝纤维化的大鼠模型中显示出有利的作用(参见Qi等人(1999)iV"rf.96:2345國9和Nakamura等人(2000)好e/mto/ogv32:247-55)。使用反义方法抑制TGF卩表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化(参见Arias等人(2003)BMCQi^Y^Mfe/Y/.3:29)。近来，ALK5的小分子抑制剂GW6604当治疗性地给予大鼠时在治疗二曱基亚硝胺引起的肝纤维化中具有显著的作用。相当显著的是，GW6604防止了40%的死亡率并且抑制了60%的细胞外基质沉积(纤维化的关键度量)。重要的是，在用GW6604进行的3周治疗的过程中没有发现明显的副作用(参见DeGouville等人(2005)5r./.i^"r附"co/.145:166-77)。联系起来看，这些研究提示抑制TGFP信号传导可以是对肝纤维化疾病的有效治疗。TGF-pi还表明可用于创伤修复。已经在多种模型中使用了TGF-pi的中和抗体来说明TGF-(31信号传导的抑制通过在愈合过程中限制过多的瘢痕形成有益于损伤后的功能恢复。例如，在大鼠中，TGF-pi和TGF-p2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤维结合素和胶原沉积而减少了瘢痕形成并改善了新真皮的细胞结构(ShahM.，/.CW/.1995,108，985-1002)。而且，TGF-P抗体还可改善兔角膜创伤的愈合(MolIer-PedersenT.,C"/r.E，id，1998，17，736國747)和加速大鼠胃溃疡的创伤愈合(ErnstH.，G"f，1996，39，172-175)。这些数据有力地表明限制TGF-p的活性将有益于多种组织，并提示具有TGF-p长期升高的任何疾病将通过抑制Smad2和Smad3信号传导途径而受益。TGF-卩还参与^^粘连(SandG.M.等人，及e/m/r及巧ewmiftow，1999年11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制剂将有益于阻止手术操作后腹膜和皮下纤维化粘连。TGF-p还参与皮肤的光老化(参见FisherGJ.KangSW.VaraniJ.Bata-CsorgoZ.WanYS.DataS.VoorheesJJ.，"光老化和按时间顺序的皮狭老化的机制"(Mechanismsofphotoagingandchronologicalskinageing),J/rhVMDer附"to/ogv，138(11):1462-1470，2002年11月和SchwartzE.SapadinAN.KligmanLH."在通过25外用维甲酸的棵鼠皮肤调节中紫外B照射增加细胞因子和整联蛋白的稳态mRNA水平，，(UItravioletBradiationincreasessteadystatemRNAlevelsforcytokinesandintegrinsinhairlessmouseskin-modulationby25topicaltretinoin),y4/r/r/ves1o/Z)er附ffto/og/ca/及^^rc^，2卯(3):137-144，1998年3月)。TGF-p信号传导还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生(参见MorrellNW，YangX，UptonPD，JourdanKB,MorganN，ShearesKK，TrembathRC.，"来自原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞对转化生长因子-P(l)和骨形态发生蛋白的改变的生长应答"(Alteredgrowthresponsesofpulmonaryarterysmoothmusclecellsfrompatientswithprimarypulmonaryhypertensiontotransforminggrowthfactor-beta(l)andbonemorphogeneticproteins),CYrcw/tftoi.2001年8月14曰；104(7):7卯画5.BhattN，BaranCP,AllenJ，MagroC，MarshCB，Promisingpharmacologicinnovationsintreatingpulmonaryfibrosis,CWr/V^尸附flfco/.2006年4月28日)。TGF-pi水平在肺动脉高压的动物模型中增加(Mata-GreenwoodE，MeyrickB，SteinhornRH，FinemanJR，BlackSM."具有肺血流增加的肺动脉高压的羔羊中TGF-pi表达的变化"(AlterationsinTGF-betalexpressioninIambswithincreasedpulmonarybloodflowandpulmonaryhypertension),爿附./尸/^wV/.JL"wgCe//Af</.iV^wV/.2003年7月；285(1):L209-21)。其它研究已经提示，肺内皮细胞衍生的TGF-pi可以刺激肺血管.平滑肌细胞的生长，这可以成为在患有肺动脉高压的个体的肺血管系统中23观察到的肌化增强的基础(SakaoS，Taraseviciene-StewartL，WoodK，CoolCD，NorbertVF."肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺'激血管平滑肌细胞生长"(Apoptosisofpulmonarymicrovascularendothelialcellsstimulatesvascularsmoothmusclecellgrowth),J附./户/rj;wV/.C*e//A/o/.尸/rj;5i0/.2006年4月14日)。因此，抑制TGF-pi对ALK5的作用表明可作为肺动脉高压的治疗介入。此外，失调的TGF-(5信号传导还已经参与了特发性肺纤维化的发生。ALK5的激活可31起Smad3激活以及在纤维化过程中有牵连的基因如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和结締组织生长因子的表达的下游调节。患者的支气管肺泡灌洗液中(HiwatariN，ShimuraS，YamauchiK，NaraM，HidaW，ShiratoK."来自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液的原胶原-III-肽和转化生长因子-p水平升高的重要性"(Significanceofelevatedprocollagen-III-peptideandtransforminggrowthfactor-betalevelsofbronchoalveolarlavagefluidsfromidiopathicpulmonaryfibrosispatients),TohokuJ.Exp.Med.1997年2月；181(2):285-95)和在特发性肺纤维化的动物模型中(Westergren誦ThorssonG，HernnasJ，SarnstrandB，OldbergA,HeinegardD，MalmstromA."在大鼠中发展博来霉素诱导的肺纤维化中的小蛋白聚糖、胶原和转化生长因子-pl的改变的表达"(Alteredexpressionofsmallproteoglycans,collagen,andtransforminggrowthfactor-beta1indevelopingbleomycin画inducedpulmonaryfibrosisinrats),/C7Zw./"vest1.1993年8月；92(2):632-7)被向上调节。使用腺病毒栽体介导的基因转移使鼠肺中活性TGF-pi瞬时过表达在野生型小鼠中导致了进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-pi攻击后28天没有观察到纤维化(KhalilN，ParekhTV，O'ConnorRN，GoldLI."通过博来霉素诱导的肺损伤中的肺细的转化生长因子卩I型和II型受体的差异表达与修复和纤维化的相关性"(Differentialexpressionoftransforminggrowthfactor-betatypeIandIIreceptorsbypulmonarycellsinbleomycin曙inducedlunginjury:correlationwithrepairandfibrosis,2002年4-5月；28(3):233-50)。因此，抑制ALK5的TGF-卩1激活还表明可用于肺纤维化。激活素信号传导和激活素的过表达与涉及如下的病理性障碍相关细胞外基质聚积和纤维化(例如Matsuse，T.等人，爿附.丄及^/7/rCW/A/o/.13:17-24(1995);Inoue,S.等人，5/oc/^附.丑/o/^".及dCV/w汰205:441-448(1994);Matsuse，T.等人，j附./i^狄o/.148:707-713(1996);DeBleser等人，He/7"似to^26:905-912(1997);Pawlowski，J.E.等人，/C7/汰/wve"100:639-648(1997);Sugiyama，M.等人，(7fl^yewten/ogy114:550-558(1998);Munz,B.等人，EMBOJ.18:5205-5215(1999))、炎症应答(例如Rosendahl，A.等人，爿附./及C5p/".0//Afo/.所o/.25:60-68(2001))、恶病质或消耗(Matzuk7M,M.等人，/Vw.AW/.爿ow/.Sc/.J7&491:8817-8821(1994);Coerver，K.A.等人，Mo/.五"甴tr/"o/.10:531543(1996);Cipriano，S.C.等人，jEVi^ct/"o/o^k141:2319-2327(2000))、中枢神经系统疾病或病理性应答(例如Logan，A.等人，五w./A^"ray"'.11:2367-2374(1999);Logan,A.等人，iVewraZ.159:504-510(1999);Masliah，E.等人，A^woc/ie附.39:393-400(2001);DeGroot，C.J.A.等人，/A^m尸印"狄o/.五;c/.iVewm/:58:174-187(1999);John,G.R.等人，iVW.Merf.8:1115-1121(2002))和高血压(侈iJ如Dahly，A.J.等人，/.jP/^5i'o/.ieg"/./"tegrCom/.尸/rywV/.283:R757-767(2002))。研究已经表明TGF-p和激活素可以协同地起作用来引起细胞外基质产生(例如Sugiyama，M.等人，Q^/yerte/<^;114;550-558(1998))。因此，由此得出结论，通过本发明的化合物抑制Smad2和Smad3的碍。。'，，纟'激活素信号传导还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，激活素A在来自间质性肺纤维化患者的肺样品中的表达证明激活素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱屑的细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自原发性或继发性肺动脉高压患者的肺动脉表明在平滑肌细胞上有大量的免疫反应性激活素A。这些发现提示，这种生长因子激活素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压有关的肺组织重塑的发病机理中具有潜在的作用(MatsuseT,IkegamiA，OhgaE，HosoiT，OkaT，KidaK，FukayamaM，InoueS，NagaseT，OuchiY,FukuchiY."免疫反应性激活素A蛋白质在与间质性肺纤维化有关的重塑损伤中的表达"(ExpressionofimmunoreactiveactivinAproteininremodelinglesionsassociatedwithinterstitialpulmonaryfibrosis),爿附./Pfl^o/.1996年3月；148(3):707-13)。成纤维细胞和相关结締组织的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明了激活素A可调节AJjy成纤维细胞(HFLl)活性、特别是在增殖及分化为肌成纤维细胞方面，因此激活素A对肺成纤维细胞的增殖及分化为肌成纤维细胞具有潜在的作用，它可以促使在肺纤维化和肺动脉高压中观察到的结构重塑(OhgaE，MatsuseT，TeramotoS，KatayamaH，NagaseT，FukuchiY，OuchiY."激活素A对人肺成纤维细胞的增殖和分化的作用"(EffectsofactivinAonproliferationanddifferentiationofhumanlungfibroblasts),祝oc/^附.5/opA".及仏1996年11月12;228(2):391國6)。在大鼠中由博来霉素攻击介导的肺纤维化的引起可使肺中浸润的巨噬细胞中的激活素A的表达^L向上调节，并且在聚积于纤维化区域中的成纤维细胞中被检测到。将滤泡抑素(激活素信号传导的拮抗剂)施用于博来霉素治疗的大鼠显著减少了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量并降低了蛋白质含量。滤泡抑素显著减少了浸润细胞的数量、改善了肺结构的破坏并减弱了肺纤维化(AokiF,KurabayashiM，HasegawaY，KojimaI."滤素抑素减弱博来霉素谦导的肺纤维化"(Attenuationofbleomycin-inducedpulmonaryfibrosisbyfollistatin)，zi附./及esp/r.O/tCareTV/ed.2005Sep15;172(6):713-20)。因此，通过ALK4抑制来抑制激活素信号传导还可以有益于治疗肺纤维化和肺动J3^高压。近来已经证明，减少通过其效应物Smad3进行的TGF-p信号传导可提26高骨基质的机械性能和矿物浓度以及骨量，使骨能够更好地抵抗折断。这些结果表明TGF-p信号传导的减少可以被认为是治疗骨障碍的治疗靶标。(BaloochG等人.7Va汰USA.2005年12月27;102(52):18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-(51激活还表明可用于增加骨的矿物密度强度和含量并且可以用于治疗多种病症、例如包括骨质减少、骨质疏松症、骨折和其中低骨矿物密度是疾病特征的其它障碍。考虑到它们对ALK-5和/或ALK-4受体的抑制，本发明的活性剂可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的病症。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。因此，根据另外的方面，本发明提供了本发明的活性剂在制备用于治疗或预防受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼療性肾炎、高血压引起的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触的并发症引起的肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植肾病(necropathy)、由所有病因引起的肝纤维化、可由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系障碍、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由传染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在由创伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中过多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、溃疡、神经系统功能受损、男性勃起机能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肺瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成以及与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症如骨质减少和骨质疏松症。受ALK-5抑制介导的疾病或病症特别包括慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼疾病、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组成的任意疾病、包括但不限于肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性障碍、皮肤瘢痕形成和光老化。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哞喘的治疗还应当理解为包含对个体的治疗，例如小于四或五岁、显示喘鸣症状并,皮诊断为或可诊断为"喘鸣婴幼儿，，的个体，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哞喘患者。(为方^^见，此特定的哞喘病症被称为"喘鸣嬰幼儿综合征")。在哮喘治疗中的预防有效性由以下效果来证明症状发作如急性哞喘或支气管收缩发作的频率或严重性减少或降低、肺功能改善或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲用于对其进行限制或中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哞喘的预防益处对易于"晨间发作(morningdipping)"的患者尤其明显。"晨间发作，，是公认的哞喘症状，常见于很大百分比的哞喘，以例如在凌晨约4-6点间(即在与任何以前所施用的对症哮喘治疗通常间隔很长时间的时间内)哞喘发作为特征。适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)(包括与"M目关的慢性支气管炎或呼吸困难)、气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它p及入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包28括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。优选受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症是肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化或骨质疏松症。根据本发明所治疗的肺动脉高压包括原发性肺动脉高压(PPH);继发性肺动脉高压(SPH);家族性PPH;散发性PPH;前毛细血管肺动脉高压；肺动脉高血压(PAH);肺动脉血压过高；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA);致丛性肺动脉病(plexogenicpulmonaryarteriopathy);功能性I至IV级肺动脉高压；以及伴有如下状况的、与如下状况相关的或继发于如下状况的肺动脉高压左心室功能障碍、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血松栓塞、结締组织疾病、狼疳、血吸虫病、结节病或肺毛细血管血管瘤病。根据本发明所治疗的肺动脉高压最特别是伴有呼吸系统障碍和/或低氧血的肺动脉高压，所述的呼吸系统障碍和/或低氧血包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡毛细血管发育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。肺纤维化特别包括特发性肺纤维化。本发明的化合物还可以用于治疗肌肉疾病，包括肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如迪谢纳肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、面-肩-肱型肌营养不良)、少肌症和恶病质。肌肉疾病、例如肌肉萎缩和营养不良的治疗是很大程度上未满足的医学需要。只有很少的化合物被批准用于各种肌肉障碍、主要用于癌症引起的和HIV肌肉萎缩或恶病质范围，少数更多的药物在药品核准标示外(off-labd)用于这些适应症。此外，这些药物中的大部分仅解决重量减轻而不特定地影响肌肉的生长和功能。因此，需要有有效的疗法来治疗伴有与恶病质(例如在癌症、HIV和COPD中)、废用性萎缩、少肌症和营养不良有关的肌肉疾病的功能缺损。肌肉生长抑制因子(转化生长因子P(TGFp)家族的成员)是骨骼肌量的关键的负调节物。在双肌牛和具有骨骼肌肥厚的人体中检测到在肌肉生长抑制因子基因中发生了不同突变(McPheiron等人(1997)7Va,"re387:83-卯；Schuelke等人(2004)TV./.ATM.350:2682-2688)。在多项体内和体外研究中证实了肌肉生长抑制因子对骨骼肌生长和障碍的重要作用。例如，小(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-五wrf仏285:876-888)，而没有肌肉生长抑制因子的小鼠的骨骼肌量增加并且体脂肪减少(Lin等人(2002)5/oc/^附.祝印/ij;s.及"Ow附.291:701-706)。因此，全身施用肌肉生长抑制因子可引起恶病质(Zimmers等人(2002)296:1486-1488)，而抑制肌肉生长抑制因子、例如通过肌肉生长抑制因子中和抗体JA16抑制肌肉生长抑制因子可增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度(Bogdanovich等人(2002)7V"似re420:418-421.2002;Wagner等人(2002)7Ve"n/.52:832-836;Wolfman等人(2003)iVW/.爿cflrf.Sd100(26):15842-15846)。此外，还已经在实验和临床肌肉萎缩中、例如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬变的患者中以及在老年和处于糖皮质激素治疗下的少肌症中观察到了肌肉生长抑制因子水平升高(Ma等人(2003)爿柳./.五"^cW"o/.Af""6.285:E363画371;Gonzales-Cadavid等人(1998)iVW/.爿carf.95:14938-14943;还参见Reisz誦Porszasz等人(2003)AJP-￡>/仏285:876-888和Jespersen等人(2006)5t朋rf./Merf.5W.S/wWs.16:74-82)。这些发现表明肌肉生长抑制因子抑制剂作为对肌萎缩和营养不良的治疗具有高潜能。肌肉生长抑制因子的作用方式仍然在研究中。相对充^S人可的是肌肉生长抑制因子通过Smad2/3进行信号传导(LeeS.J.(2004)Jw汰及ev.Dev.5"/.20:61-86)。此外，已经表明成熟的肌肉生长抑制因子通过脂肪细胞中的激活素lib型和激活素受体样激酶(ALK)受体而起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mo/.CW/.23:7230-7242)。但是，没有描述骨骼肌细胞中的各发现。据信肌肉生长抑制因子通过ALK信号传导而抑制分化和引起萎缩。此外，ALK信号传导的抑制可促进skMC分化和引起skMC肥厚。骨质疏松症是以低骨量和骨组织微结构劣化、随后骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼障碍。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性障碍如绝经后或与年龄有关的骨质疏松症以及伴随疾病状态或给药出现的继发性病症。骨基质的机械性能和组成以及骨量和结构是骨抵抗折断能力的关键性决定因素。因此，在另外的方面，本发明包括预防或治疗与钾耗竭或吸收增加有关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症的方法，其中将有效量的本发明活性剂或其在药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐施用于需要该治疗的患者。在另外的方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是期望的骨病症的药物组合物，其包含与可药用赋形剂、稀释剂或栽体混合的本发明活性剂或其在药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐。下文实施例的化合物通常具有的ICs。值在lnM以下。例如，实施例l,l、1.2、1.3、1.4、1.6和1.7的化合物具有的ICso值分别为0.042、0.036、0,005、0.150、0.015和0.005pM。ALK5的激酶活性可通过测定通用底物酪蛋白中放射标记的磷酸盐[33P的掺入来评价。将人ALK5的激酶结构域C^^200-503)与N-末端组氨酸标记物融合。ALK5的激酶活性通过在MK)4的点突变(苏氨酸改变为天冬氨酸，ALK5T204D)被给予组成性，激酶构建体被基因工程化以从昆虫细胞中的杆状病毒表达构建体中被表达。将纯化的重组表达的组氨酸31标记的ALK5T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mMTris陽HClpH8.0、150mMNaCl、5mMDTT中。在使用当天用测定緩冲液(测定緩冲液20mMTris-HClpH7.4、10mMMgCl2、2mMMnCl2)将ALK5T204D溶解至2.5|iig/inl。将受试化合物和参考化合物溶解在不含DTT而含5。/。(v/v)DMSO的测定緩冲液中。将受试和参考化合物的储备液用含DTT(1.25mM)且含有4.5。/。(v/v)DMSO的测定緩冲液稀释。将10pl受试或参考化合物加入到96孔U形底的板的适宜的孔中。通过在没有ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5T204D活性来测定总酶活性。通过在ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5T204D的活性来测定非特异性结合(NSB)。每孔加入10jil脱磷酸化的酪蛋白储备液(将脱磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH2Ot)(200jug/孔最终测定浓度)。每孔加入20plALK5T204D(2.5照/ml溶液)(50ng/孔最终测定浓度)。将板于室温孵育10分钟。将10plATP混合物加入到孔中以引发反应(0,66nM33p]ATP/lpM未标记的ATP/孔最终测定浓度)。ATP混合物如下制备将未标记的ATP(3mM)溶解在ddH20中，将pH调至7.4。[33pATP的储备浓度为10inCi/Hl。将适宜体积的[33P]ATP加入到未标记的ATP溶液中以使每孔的最终测定浓度为0.1jiCi。加入ATP混合物后，将板于室温孵育50分钟。加入50pL终止緩冲液(20mMTris-HClpH7.4、10mMEDTA)使激酶反应终止。将75pl/孔从反应板中转移到Multiscreen-IP板中(通过每孔加入50nL70%(v/v)乙醇并于室温孵育5分钟来制备MultiScreen-IP板)。通过MultiScreenHTS真空歧管部件(密理博公司(Millipore)，目录号MSVMHT500)进行抽吸而移去乙醇。通过加入200plddH20/孔将板洗涤2次。将MultiScreen-IP板于室温赙育30分钟以使酪蛋白与板结合。通过加入200^1100mM磷酸溶液/孔将MultiScreen-IP板洗涤3次，从MultiScreen-IP板的背部将衬垫小心取出，将板在干燥箱中干燥30分钟。将MultiScreen-IP板进行背部密封，加入50pLMicroscintTM20，然后将板进行顶部密封，在TopCountTM板读数器上使用"P闪烁方案对放射标记的酪蛋白进行检测和定量。本发明的活性剂还可用作与其它药物物质如抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质、减充血药物物质或镇咳药物物质组合使用的共用治疗活性剂，例如特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的活性剂可以与一种或多种其它药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以单独、在其它药物物质之前、与之同时或在其它药物物质之后施用。这类抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质激素、例如布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、环索奈德或莫米松糠酸酯或者在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679[诺瓦提斯(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的类固醇；以及非甾体类固醇激动剂、例如在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中描述的那些；LTB4拮抗剂，诸如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO画4057、SB209247和SC-53228，以及在US5451700和WO04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK陽571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051;多巴胺受体激动剂，例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[2-[[3-(2-苯基-乙氧基)-丙基]-磺酰基乙基1氨基乙基-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是Viozan⑧-阿斯利康(AstraZeneca)公司)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(Ariflo⑧葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司)、罗氟司特(百克顿(BykGulden)公司)、V-11294A(纳普(Napp)公司)、BAY19-8004(拜耳(Bayer)公司)、SCH-351591(先灵葆33雅(Schering-Plough)公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(AlmirallProdesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维(Parke-Davis)公司)、AWD-12-281(爱斯达药厂(AstaMedica))、CDC-801(赛基(Celgene)公司)、SdCID(TM)CC-10004(赛基(Celgene)公司)、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边制药林式会社(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业抹式会社(KyowaHakkoKogyo))、GRC3886(Oglemilast，格兰美(Glenmark;K/^司)，以及在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO04/00814、WO04/00839和WO04/05258(默克司(Merck))、WO04/18450、WO04/18451、WO04/18457、WO04/18465、WO04/18431、WO04/18449、WO04/18450、WO04/18451、WO04/18457、WO04/18465、WO04/019944、WO04/19945、WO04/45607、WO04/37805、WO04/63197、WO04/103998、WO04/111044、WO05/12252、WO05/12253、WO05/13995、WO05/30212、WO05/30725、WO05/87744、WO05/87745、WO05/87749和WO05/卯345以及在WO98/18796和WO03/39544中描述的那些；A2a激动剂，例如在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00〃7018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/86408、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618和WO04/46083中描述的那些；以;5LA2b拮抗剂，例如在WO02/42298和WO03/42214中描述的那些。这类支气管扩张药包括P-2肾上腺素受体激动剂。适宜的p-2肾上腺素受体激动剂包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、GSK159797及其可药用盐，以及WO00/75114(该文件引入本文作为参考)的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)、优选其实施例的化合物、尤其是下式化合物及其可药用盐，以及WO04/16601的式I或WO04/087142的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，进一步适宜的P-2肾上腺素受体激动剂包括下列的化合物诸如下列所述的那些亦包括EP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542、US2005/215590、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05/70908、WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/卯287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897或WO06/8173的化合物。这类支气管扩张药还包括其它抗胆碱能或抗毒萆碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、漆托铵盐、格隆铵、CHF4226(凯西(Chiesi)公司)和SVT-40776,以及在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/18422、WO04/05285、WO04/96800、WO05/77361和WO06/48225中描述的那些。适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重P-2肾上腺素受体激动剂/毒萆碱拮抗剂，例如在US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246、WO04/74812、WO04/89892和WO06/23475中乂>开的那些。适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利溱、左西替利溱、乙酰M酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明、盐酸非索非那定、activastine、阿司咪峻、氮革斯汀、dimetinden、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中7>开的那些。根据本发明的另外的实施方案，本发明的活性剂可以用作其它治疗的辅助剂或佐剂，所述的其它治疗例如有4吏用骨吸收抑制剂的治疗、例如如在骨质疏^^症治疗中，特别是采用如下药物的治疗钙、降铞素或其类似物或衍生物、例如鲑鱼、鳗鱼或人降钩素，类固醇激素、例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素联合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)、例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(利维爱(Livial)A)、维生素D或其类似物，或者PTH、PTH片段或PTH衍生物、例如PTH(1-84)、PTH(l-34)、PTH(l-36)、PTH(1画38)、PTH(1画31)NH2或PTS893。根据上文，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，该方法包括给需要其的个体、特别是人类个体施用如上文所述的本发明活性剂或者其可药用盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的本发明活性剂或者其可药用盐或溶剂化物。本发明的活性剂可以通过任意适宜的途径来施用，例如，经口服、例如以片剂或胶嚢剂的形式施用；经胃肠道外、例如经静脉内施用；局部施用于皮肤，例如用于治疗4艮屑病；经鼻内施用，例如用于治疗枯草热；或者优选经吸入施用，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的活性剂可以作为用于治疗COPD和哞喘的可吸入制剂进行递送。在另外的方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者其可药用盐或溶剂化物形式的本发明活性剂以及任选的用于此的可药用稀释剂或载体。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑领域中已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶嚢剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。当活性成分的可p及入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是提供有适于传递定量、例如10至100jLil如25至50]Lil组合物的阀的气雾剂瓶，即称为定量吸入器的装置。适宜的这类气雾剂瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如如EP-A-0642992中描述的包被罐(coatedcan)中施用。当活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机介軟液时，吸入装置可以是已知的喷雾器、例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有l至50ml、通常为l至10ml的分歉液；或者是手提式喷雾器、有时称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(阿地格(Aradigm)公司，美国)或Aerodose(阿若基(Aerogen)公司)，或机械装置、例如允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积如10至100pl的RESPIMAT(勃林殷格翰国际公司(BoehringerIngelheim))喷雾器。当活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式时，p及入装置可以例如是适于从含有干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的胶嚢或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每喷传递例如3-25mg干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖以及帮助防止由水分引起产品性能变坏的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类千粉吸入装置包括在US3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO05/113042、WO97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO97/30743(包括TWISTHALERtm装置)和WO05/37353(包括GYROHALERtm装置)中公开的装置。本发明还包括(A)可吸入形式的游离形式的如上文所述的本发明活性剂或者其可药用盐或溶剂化物；(B)包含该可^v形式的化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含该可吸入形式的化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)含有该可吸入形式的化合物的pJL^装置。在实施本发明中所用的本发明活性剂的剂量当然将例如根据所治疗的具体病症、所需的作用和施用方式而改变。通常，适于通过吸入施用的日剂量为0.0001至30mg/kg的级别，通常为0.01至10mg/患者，而对于口月良施用，适宜的日剂量为0.01至100mg/kg的级别。十分超乎预期地，已发现式Ia和Ib化合物具有优越的药理学性质并且抑制酪氨酸激酶的活性。已充分确立各种酪氨酸激酶抑制剂可用于癌症的治疗，但是，特异性化合物与用于特异类型癌症治疗的特异性酪氨酸激酶受体相匹配是不明显的。TRK受体(NTRK基因)是通过受体或其配体(神经营养因子NGF、BDNF或NT3/4)的量的增加而与癌症的发展与i^相关。高表达的TPK见于肾胚胎瘤、前列腺癌和胰腺癌。TRKC的高表达是癌症的标记。在神经母细胞瘤中，高TRKB表达是与攻击性的、无法治疗的胂瘤相关并iUt标准的细胞毒治疗耐受。在癌转移的小鼠模型中，NTRK2基因(TRKB蛋白)可诱导转移，并除去逆转该转移能力的基因。大量的证据提示TRK酶的抑制作用将阻断涉及到TRK的各种癌的生长与扩散。此外，TRK的激活突变存在于7%的癌症中。因此，其为TRK抑制剂的本发明化合物可用于癌症、特别是上文提及的具体癌症的治疗。另外的研究已发现导致在人体中受体酶活性的部分丧失的TRKB的突变。该遗传区段(legion)导致食欲的增加和肥胖(摄食过度的肥胖)。相似的结果已在小鼠模型中获得，因此强化了降低TRKB活性可用于调节摄食行为的假说，并将用于诸如厌食症的障碍的治疗。十分超乎预期地，亦已发现式Ia和Ib化合物抑制FLT-3和ROS，FLT-3和ROS亦是关于急性淋巴癌和胶质母细胞瘤的癌症治疗的有用的靶标。数个证据已牵涉NTRKl(TrkA)且在癌症的发展与i^艮中其密切涉及家族成员NTRK2(TrkB)和NTRK3(TrkC),这些可能是通过受体、其配体38(神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子)的上调或二者共同的上调。因此，本发明的化合物通过抑制癌症的J^A和/或逸艮用于癌症的治疗。Trk家族激酶受体促进肿瘤发生的机制仅4皮部分地理解。已显示Trk激酶受体能够控制肿瘤细胞生长与存活以及分化、迁移和转移。最近已证实NTRK2是失巢凋亡(由细胞与其骨架的粘附的丧失诱导的细胞凋亡)有效的抑制剂。通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，NTRK2显示出促进非转化的上皮细胞在3-维培养物中的存活，并诱导这些细胞无免疫应答小鼠中的肿瘤形成和转移。数个研究提示Trk家族成员，特别是NTRK1和NTRK2在胰腺癌中的作用i)Trk家族的不同成员及其同源配体的高表达已被显示在胰腺癌患者的组织样本中。ii)NTRK2的过度表达最近已与恶性、高度转移表型的胰腺癌相联系。iii)高表达的NTRK1/NGF已与PC患者中提高的增殖作用、浸润行为和疼痛相关。iv)神经生长因子已显示提高胰腺癌细胞系的浸润能力。最近的研究提示TrkA在胰腺癌中的过度表达可能是由于在TrkA启动子区域中负性调节的AP-1位点的曱基化引起的。涉及NTRK1的基因重排是乳头状甲状腺癌亚群的标记。甲状腺特异性JWT致癌基因是通过由三种不同的活化基因即7T及、7PAO和7FG的7V7^W基因重排产生的。TrkA的数种功能突变的丧失与无汗症(CIPA)对疼痛的先天不敏感有关，无汗症是特征为缺少疼痛感和无汗的一种障碍。最近，拮抗性TrkA抗体已显示对炎性和神经性疼痛的动物模型有效。另外，TrkA和NGF与诱发癌症相关的疼痛相关。已显示NGF由肿瘤细胞分泌，并且肺瘤侵犯的巨噬细胞分泌直接刺激位于周围疼痛纤维的TrkA的NGF。使用在小鼠和大鼠二者中的各种肿瘤才莫型证实了用单克隆抗体中和NGF以与最高耐受剂量的吗啡相似或更高的程度抑制癌症相关的疼痛。因此，TrkA的选择性抑制剂可用于与癌症相关的疼痛的治疗。Trk抑制剂的其他非肿瘤适应症包括特应性皮炎和牛皮裤。将本发明的化合物与亲代BaF3细胞相比进行测定，以衡量其通过与Tel(ETV6)转录因子的二聚化结构域以及共表达全长rTrkA和mNGF的BaF3融合而选择性抑制表达活化的TrkA、B或C的Ba/F3细胞的细胞增殖作用的能力。细胞TrkA/B/C依赖性增殖作用的抑制用Tel-TrkA/B/C或TrkA/NGF将萤光素酶表达的Ba/F3小鼠祖B细胞加以转化。细胞保存在补以青霉素50照/mL、链霉素50照/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10。/o胎牛血清(RPMI/FCS)中。未转化的Ba/F3细胞以加入小鼠重组IL3的相似a保存。细胞分至384-孔板中，每孔5000个M在50jiL培养介质中的细胞。将本发明的化合物溶解并稀释于二甲基亚砜(DMSO)中。制备DMSO中的十二点1:3系列稀释液，以制备范围从10mM至0.05jiM的浓度梯度。细胞中加入50nL的稀释的化合物并在细胞培养孵育器中孵育48小时。在加入Brightglo⑧(Promega)荄光素酶底物后测定发光信号。通过每种化合物在12个浓度下的百分抑制作用的线性回归计算ICs。值。UpstateKinaseProfilerTM-放射-酶学过滤器结合测定评价本发明化合物抑制各种激酶(激酶的部分非限定性例子包括Abl、Aurora、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCot、Raf、ROCK画II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC)的能力。按照该通用方案以lO^M的最终浓度一式两份地测试化合物。激酶緩冲液组合物和底物随包括在"UpstateKinaseProfiler"中激酶的不同而进行变化。按照该通用方案以lO^M的最终浓度一式两份地测试化合物。在置于水上的eppendorf中混合激酶緩冲液(2.5iLiL，10倍浓度，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01单位；2.5piL)、存在于激酶緩沖液中的特异性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500iuM或0.01mg/ml)以及激酶緩沖液(50fiM;5^1)。加入Mg/ATP混合物(10pL;67.5(或33.75)mMMgCl2、450(或225)|liMATP和lpiCi/nl[Y-32P-ATP(3000Ci/mmol))并在约30X:下将反应产物保温约IO分钟。将40反应混合物(20pl)点在2cmx2cmP81(磷酸纤维素，用于带正电的肽底物)或WhatmanNo.l(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形纸上。用0.75%磷酸洗涤该方形纸4次，每次5分钟，然后用丙酮洗涤一次，洗涤5分钟。将该方形纸转移到闪烁管中，加入5ml闪烁混合液并用Beckman闪烁计数器测定掺入肽底物中的32P(cpm)。计算每个反应的抑制百分数。例如实施例化合物3.1至3.7全部呈现低于ljiM的IC50。现在已经出人意料地发现，式Ia和Ib化合物具有有利的药理学性质，抑制脂激酶如PI3-激酶和/或PI3-激酶相关性蛋白激酶家族(还称为PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-l和mTOR)的成员、如DNA蛋白激酶的活性，可用于治疗依赖于所述激酶活性的疾病或障碍。磷脂酰肌醇-3，-OH激酶(PI3K)途径是中枢信号传导途径之一，它对多种细胞功能、包括细胞周期iu艮、增殖、机动性、代谢和存活发挥其作用。受体酪氨酸激酶的激活可引起PI3K使磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸磷酸化，产生膜结合的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸。后者可通过磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三蛋白激酶从细胞质向质膜转移。为PI3K的关键下游靶标的激酶包括磷^醇-依赖性激酶l(PDKl)和AKT(还称为蛋白激酶B)。然后这类激酶的磷酸化可使多种其它途径、包括介质如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-kB、BAD、胱天蛋白酶-9等激活或失活。PI3K途径的重要的负反馈机制是PTEN，它是催化磷脂酰肌醇-(3,4，5)-三磷酸脱磷酸为磷酸化的磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸的磷酸酶。在超过60%的所有实体瘤中，PTEN突变为无活性的形式，使PI3K途径组成性激活。由于大部分癌症为实体瘤，所以这类观察提供了如下证据PI3K本身或在PI3K途径中单独的下游激酶的靶标作用可提供有希望的方法来减轻或甚至消除多种癌症中的失控并由此恢复正常的细胞功能和行为。但是，这不排除其它机制可以引起PI3K活性调节剂、例如在本发明中的那些的有益作用。考虑到它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式Ia或Ib化合物可用于治疗通过PI3激酶家族的一个或多个成员、尤其是PI3激酶的激活(包括正常活性或尤其是活性过度)所介导的病症，如增殖性病症、炎性病症或过敏性病症、阻塞性气道疾病和/或者通常伴随移植发生的障碍。本发明的"治疗"可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。优选治疗温血动物、尤其是人。本发明的一个方面提供了用于治疗增殖性疾病的式Ia或Ib化合物或其在治疗增殖性疾病中的用途，所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合征、莱尔米-杜伯斯(Lhermitte画Dudos)疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。根据化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道(呼吸道)疾病，从而例如减轻组织损害，呼吸道炎症，支气管高反应性，重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哞喘，例如轻度哞喘、中度孝喘、重度哞喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和包括细菌感染后诱发的哞喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断为或可诊断为"喘鸣婴儿(wheezyinfants)",这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，现在通常鉴定为初期或早期津喘。(为方侵爽见，将这种特定的哞喘疾病称作"喘鸣婴儿综合征，，。)哞喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哞喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于"早间肺功能下降(morningdipping)"的个体中特别明显。"早间肺功能下降"是一种^H人的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哞喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适用的可用式Ia或Ib治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与^f目关的呼吸困难、肺气肿以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁p及入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括巩土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、嚢性纤维化、鸵鸟毛尘肺、肺4失末沉着病、珪肺、烟尘肺和棉尘肺。考虑到本发明化合物的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的化合物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别^生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。本发明的化合物还可用于治疗炎性或过敏性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多型红斑、疱瘆样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻瘆、大疱性类天疱疮、红斑狼齊、天疱掩、后天性大疱性表皮+>解和其它炎性或过敏性皮肤病症。本发明的化合物还可用于预防或治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎，包括过敏性鼻炎的影响鼻子的疾病，和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血、自发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(例如溃疡型结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、格雷斯夫病、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前房和后房)、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。此外，本发明提供了本文定义的化合物或其可药用盐或其7jC合物或溶剂合物在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病或者通常伴随移拔t生的障碍的药物中的用途。本发明尤其涉及式Ia和Ib化合物(或包含式Ia和Ib化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文提到的疾病中的用途，其中所述疾病对抑制PI3-激酶相关性蛋白激酶家族中的一种或多种激酶、最尤其是PI3激酶(PI3K)有响应(以有益的方式，例如通过部分或完全消除一种或多种其症状直至完全治愈或緩解)，尤其是其中激酶显示出(在其它调节机制的情况下)不够高的活性或更优选高于正常(例如组成性)活性。无论术语"用途"或"使用"在何处被提到，这均意欲包括用于预防性和/或治疗性治疗温血动物、尤其是人的疾病、优选一种或多种上文或下文提到的疾病的式Ia和Ib化合物、包括将式Ia和Ib化合物以预防性和/或治疗性治疗如上下文提到的疾病的有效量施用于需要该治疗的人的使用方法或治疗方法、用于预防性和治疗性治疗上下文提到的疾病的药物制剂的制备或44制备方法、尤其包括将式Ia和Ib化合物(作为治疗活性成分)与至少一种可药用载体材料混合、包括使其容易用于该治疗(例如加入说明插页(如包装页等)、配制、适宜的制备、适于特殊用途、用户化等)和式Ia和Ib化合物在这类制备中的用途和/或上文或下文提到的所有其它预防性或治疗性用途。所有这些方面均是本发明的实施方案。式Ia和Ib化合物及其盐作为PI3激酶抑制剂的有效性可如下证明在COSTAR(96孔板)的一半区域以50nl/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5nM和6照/mL。加入PI3激酶pllOp引发反应。每孔如下加入测定的组分第2-1栏，每孔10jiL受试化合物在5%DMSO中的溶液。在第1栏的前4个孔和第12栏的后4个孔中加入10jiL5%vol/volDMSO来测定总活性。在第1栏的后4个孔和第12栏的前4个孔中加入lOjiM对照化合物来测定本底。每块板制备2ml"测定混合物"1.912mlHEPES测定緩沖液8.33nL3mMATP储备液，给出5nM/孔的终浓度1HL[33pATP，活性数据给出0.05nCi/孑L30jiLlmg/mLPI储备液，给出6ng/mL/孔的终浓度5nLlMMgCl2储备液，给出lmM/孔的终浓度每孔加入20jiL测定混合物。每块板制备2ml"酶混合物"(xVLPI3激酶pll0p在2ml激酶緩冲液中)。在向测定板加入期间将"酶混合物"在冰上放置。每孔加入20nl"酶混合物"以开始反应。然后将板于室温温育90分钟。每孔加入50pLWGA-SPA珠(小麦胚凝集素包被的亲近闪烁测定珠)混悬液终止反应。采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量培养板的热密封剂，德国珀金埃尔默45LAS有限公司(PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH),Rodgau,德国)密封测定板，于室温温育至少60分钟。然后采用Jouan台式离心机(捷安公司(JouanInc.),法国南特市)将测定板于1500rpm离心2分钟。采用PackardTopCount将测定板计数，每孔计数20秒。*酶体积将取决于所用批次的酶活性。一些4匕合物显示出一定水平的4十对不同的共生同源(paralogs)PI3Koup、Y和S的选择'性。DNA-PK生物^f匕学测定的描述在纯化的酶制备物和细胞核提取物中采用来自普洛麦格(Promega)公司的对DNA-依赖性蛋白激酶活性进行定量的试剂盒V7870(SignaTECTDNA-依赖性蛋白激酶系统，包含DNA-PK、生物素化肽底物和其它成分，普洛麦档^^司，麦迪逊，威斯康辛州，USA)进行测定。DNA-PK是对活性而言需要双链DNA(dsDNA)的核丝氨^/苏氨酸蛋白激酶。dsDNA与酶的结合导致形成活化酶，并且还使得底物更接近于酶，从而允许进行磷酸化反应。将DNA画PKX5反应緩冲液(250mMHEPES，500mMKC1，50mMMgCl2，lmMEGTA，0.5mMEDTA，5mMDTT，用KOBH吏pH为7.5)在去离子水中1/5稀释，加入BSA(储备液-10mg/ml)至终浓度为0.1mg/ml。活化緩沖液由100|iig/ml小牛胸腺DNA在对照緩沖液(10mMTris-HCl(pH7.4)，1mMEDTA(pH8.0))中制成。每支试管中，反应混合物由如下物质组成2.5^1活化或对照緩冲液、5pIX5反应緩沖液、2.5^1p53-衍生的生物素化肽底物(储备液-4mM)、0.2plBSA(于10mg/ml储备)和5^1[y-32PATP(5jlU0.5mM冷ATP+0.05|tilRedivue[y-32PATP=安玛西亚(Amersham)AA0068-250pCi，3000Ci/mmol，10jiCi/nl(目前的GE健康生命科学公司(GEGealthcareBiosciencesAB)，Uppsala,瑞典)。将DNA-PK酶(普洛麦格(Promega)V5811,浓度-100U/pL)以1/10在XI反应緩冲液中稀释，在水上放置备用。将10.8^U稀释的酶与1.2jillOO^iM化合物(由在净DMSO中的10mM储备液在水中以1/100稀释)一起于室温温育10分钟。在此期间，向在Perspex玻璃后的螺帽试管中加入15.2^1反应混合物。然后将9.8^1酶转移至含有反应混合物的试管中，于30。C孵育5分钟后，加入12.5jU终止緩冲液(7，5M盐^)终止反应。在充分混合后，每管取lO]iil等分试样在8人]\12@生物素捕获膜(普洛麦格(Promega)公司，麦迪逊，威斯康辛州，USA)上点样，将其放置干燥数分钟。然后将膜充分洗涤以除去过量的游离[y-"PATP和未生物素化的蛋白质在200ml2MNaCl中一次30秒，在200ml2MNaCl中3次、每次2分钟，在2MNaCl在1%H3P04中的溶液中4次、每次2分钟，和在100ml去离子水中2次、每次30秒。然后将膜于室温放置风干30至60分钟。采用镊子和剪刀将膜剪成正方形，放入闪烁小瓶中，然后加入8ml闪烁液(Flo画Scint6013547，来自珀金埃尔默7〉司(Perkin画Elmer))。然后通过液体闪烁计数测定掺入DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。本发明的化合物在阻断PI3K/PKB通路的活化中的功效可以在如下细胞设置中进行证明通过Elisa检测U87MG细胞中磷酸-PKB的方案使U87MG细胞(人成M细胞瘤，ATCC号HTB-14)受胰蛋白酶消化，在CASY细胞计数器(ScMrffe系统，G6ttingen，德国)中计数，用新鲜的完全DMEM高葡萄糖培养基稀释至每孔装载含有4xl0"个细胞的150pL细胞混悬液，将试验板孵育18小时。平行地，将在PBS/0中的所需浓度的50pL包净皮抗体装载到ELISA板的各孔中，于室温将板保持2小时。该ELISA试验在用板密封剂(卡西达-康宁(Costar-Corning)公司，查询号3095)密封的黑色平底96孑L板(Microtest,法康贝迪公司(FalconBecton-Dickinson)，查询号353941)中进行。将板中的培养基弃去，用含有0.1%DMSO或0.1%抑制剂(滴度(7)在10mM至0.156mM(在DMSO中)之间)的完全DMEM高葡萄糖培养基替换。接触;30分钟后，通过抽吸将培养基迅速移去，然后将板置于冰上，立即将细胞用70|iiL溶解緩沖液溶解。平行地，将用包被抗体(在PBS/O中以1/250稀释的抗-AktlC-20(羊)，圣达克鲁兹(Santa-Cruz)-1618，圣达克鲁兹生物才支术公司，圣达克鲁兹，加利福尼亚州，美国)制备的96孔板用含有0.05%吐温20和0.1%Top-Block(明胶的衍生物，可阻断表面上的非特异性结合部位；西格玛-奥尔德里奇(Sigma-Aldrich)化学公司，福鲁卡(Fluka)，Buchs，瑞士，查询号37766)的PBS/O洗涤3次、每次1分钟，于室温用含有3%TopBlock的200]liLPBS将剩余的蛋白结合部位阻断2小时以阻止非特异性相互作用。将孔内容物用来自经处理细胞的50pL样品替换，于4°C将板孵育3小时。ELISA试验总是使用以下对照一式6份平行地进行U87MG(未经处理的对照)或单独的溶解緩冲液(LB)。洗涤3xl5分钟后，所有孔接受50jaL二级抗体(在3%topblock中以1/250稀释的抗-S473P-PKB(兔)，细胞信号传导(CellSignaling)-9271，细胞信号传导技术公司(CellSignalingTechnologiesInc.),Danvers，马萨诸塞州，美国)，于4°C孵育16小时。洗涤3次后，于室温将板与三级和共辄抗体(在3%topblock中以1/1000稀释的抗兔(HRP)，杰克逊免疫研究(JacksonImmunoResearch)公司111-035-144)孵育2小时。最后，将免疫复合物用PBS/O/吐温20/topblock洗涤2次、每次15秒，用200^1水洗涤1次，最后各试验孔中剩下200^1水，然后在暗处孵育45分钟。然后用(S叩erSigna^ELISA皮克化学发光底物，皮尔斯(Pierce)，查询号27070，皮尔斯生物技术公司，罗克福德，伊利诺斯州，美国)对板进行测定。加入100]nL底物，将板振摇l分钟。立即在Top-CountNXT(帕卡德生物科学(PackardBioscienceV〉司)发光计上读取发光。可以发现式实施例化合物1.5、1.8和1.9的ICso值分别为0.106、0.666和0.753|^M。也存在可证明式(I)化合物的体内抗肺瘤活性的实验。例如，皮下移植人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan(印第安纳波利斯，印地安那州，USA)无胸腺nu/nu小鼠可以用于测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天，将动物经口服Forene⑧(l-氯-2，2，2-三氟乙基二氟曱基醚，雅培(Abbot)，威斯巴登，德国)进行麻醉，将大约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下，用缝合夹关闭小的切开伤口。当肿瘤达到体积为100mmS时，将小鼠随机分组，每组6-8只动物，开始治疗。治疗进行2-3周，按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内施用在适宜介质中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低频率)。用卡尺对肿瘤每周测量两次，计算肿瘤的体积。作为细胞系U87MG的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如MDA-MB468乳腺癌细胞系(ATCCNo.HTB132;还参见InVitroJi,911-15[1978)；MDA-MB231乳癌细胞系(ATCCNo.HTB-26;还参见InVitroU，331[1976〗)；MDA-MB453乳癌细胞系(ATCCNo.HTB-131);Colo205结肠癌细胞系(ATCCNo.CCL222;还参见CancerRes.迅1345-55[1978)；DU145前列腺癌细胞系DU145(ATCCNo.HTB81;还参见CancerRes.^2，4049-58[1978)，PC-3前列腺癌细胞系PC-3(尤其优选；ATCCNo.CRL1435;还参见CancerRes.迎，524-31980])和PC-3M前列腺癌细胞系；A549AJ^腺癌(ATCCNo.CCL185;还参见Int.J.Cancer12，62-70[1976])，NCI-H596细胞系(ATCCNo.HTB178;还参见Science|^，491-1989)；胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人，CancerRes.U，7518-24[2001])。本发明的化合物亦用作Janus激酶(包括JAK-2和JAK-3)的酪氨酸'激酶活性、以及磷脂酰肌醇3-激酶的脂质激酶活性的抑制剂。因此，本化合物可用于增殖性疾病诸如肺瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、和伴随髓样化生的骨髓纤维化的治疗。通过JAK-3激酶的49抑制作用，本发明的化合物亦具有作为免疫抑制剂的效用，例如用于诸如器官移植排异、狼疳、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、皮炎、克罗恩病、l-型糖尿病和l-型糖尿病并发症等疾病的治疗。如上文所提及，本发明化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗剂组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式或者本发明化合物与一种或多种其他治疗剂交错或彼此独立地给予，或者固定组合与一种或多种其他治疗剂的组合施用。在Janus激酶抑制活性的背景下，式Ia或Ib化合物可此外或另外施用，与化疗、放疗、免疫治疗、手术干预或这些方法的组合，组合地特别施用于肿瘤治疗。在如上文所述的其他治疗策略背景下的长期治疗与辅助治疗是同样可能的。其他可能的治疗是在肿瘤消退后以保持患者状态的治疗，或甚至是例如在处于危险的患者中的化学保护性治疗。可能组合的治疗剂特别地为抗增殖、细胞静止或细胞毒化合物的一种或多种，例如选自以下类别中的一种或数种药物，包括但不限于，多胺生物合成抑制剂，蛋白激酶抑制剂，特别地丝氨i^/苏氨酸蛋白激酶抑制剂，诸如蛋白激酶C，或酪氨酸蛋白激酶，诸如EGF受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如Iressa，VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如PTK787或Avastin、或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如STI571(Glivec⑧)，细胞因子、负生长调节剂，诸如TGF-B或IFN-B，芳香酶抑制剂，例如来曲唑(Femara⑧)或阿那曲唑，SH2结构域与磷酸化蛋白的相互作用的抑制剂，抗雌激素、拓朴异构酶I抑制剂，诸如伊立替康，拓朴异构酶II抑制剂，微管活性剂，例如紫杉醇或埃博霉素(epothilcme)，烷化剂、抗增殖剂、抗代谢剂，诸如吉西他滨或卡培他滨、铂化合物，诸如卡钿或顺賴，双膦酸盐类，例如AREDIA⑧或ZOMETA,和单克隆抗体，例如抗HER2，诸如曲妥珠单抗。以编号、通用名或商品名识别的活性剂的结构可取自当前版的标准手册"默克索引"的或数据库，例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)。其相应内容本文引用作为参考。50JAK/TYK-激酶家族性质试验使用JAK/TYK-激酶家族的所有4种激酶作为含有活性激酶结构域的纯化的重组GST-融合蛋白。表达GST-JAK1(866-1154)、GST-JAK3(811-1124)和GST-TYK2(888-1187)并通过亲和色i普法纯化。GST-JAK2(808-1132)购自英杰(Invitrogen)公司(Carlsbad,美国，#4288)。激酶试验以使用LabChip3000系统的Caliper迁移率变动分析为基础。该技术类似于毛细管电泳，它使用微流芯片中底物和产物的电荷传动分离。所有激酶反应均在384孔微量滴定板中进行，总反应体积为18pl。如"化合物稀释物的制备"部分中所述制^^孔含有0.1pl适当试验浓度的受试化合物的试验板。通过将9pl底物混合物(包含肽和ATP)和9pl激酶稀释物合并引发反应。将反应物于30"C孵育60分钟，加入7(Vl终止緩沖液(100mMHepes，5%DMSO，0.1%涂布试剂(Coatingreagent),10mMEDTA，0.015%节泽35)终止反应。在所有反应中均使用荧光标记的合成肽作为底物。衍生自IRS-1的序列的肽(IRS画1肽，FITC國Ahx-KKSRGDYMTMQIG國NH2)用于JAK1和TYK2，称为JAK3肽的肽(FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2)用于JAK2和JAK3。具体的试验条件描述于表l中表l:各激酶试验的试验条件<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>将终止的反应物转移到CaliperLabChip3000读数器中，通过测定底物/产物之比测定各反应的周转(turnover)。已发现实施例化合物2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6和2.7分别具有0.016、0.008、0.014、0.020、0.021、0.011和0.013jiM的JAK2ICso值。化合物稀释物的制备将受试化合物溶解在DMSO(10mM)中，将其转移到通过各化合物插孔带有独特的2D矩阵芯片的1.4mL平底或V形Matrix管中。这些芯片的编号有针对地与各化合物识别编号联系。如果不立即使用，则将储备液于-20'C保存。对于试验操作，将小瓶解冻并通过扫描仪识别，由此产生指导随后工作步骤的工作图。化合物稀释物在96孔板中制备。该模式能够进行8种浓度(单点)、最多40份的各受试化合物、包括4份参考化合物的试验。稀释方案包括制备预稀释板、主平板和试验板预稀释板使用96孔聚丙烯板作为预稀释板。制备总共4块预稀释板，包括各自在板A1-A10位置上的10份受试化合物、在A11上的一份标准化合物和在A12上的一份DMSO对照。所有稀释步骤在HamiltonSTAR自动机上进行。主平板将4块"预稀释板"的100jiL各化合物稀释物、包括标准化合物和对照转移到384孔"主平板"中，分别包括在90。/。DMSO中的以下浓度1，820、564、182、54.6、18.2、5.46、1.82和0.546pM。试验板然后通过将主平板的100nL各化合物稀释物吸取到384孔"试验板"中制备等同的试验板。下面，将化合物与9pL试验组分+9nL酶混合对应1:181稀释步骤混合，使得最终浓度分别为IO、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003pM。主平板的制备通过MatrixPlateMatePlus自动机操作，试验板的复制通过HmnmingBird自动机操作。根据这些研究，本发明的化合物显示出尤其是对抗依赖于蛋白激酶的障碍、尤其是由JAK/TYK激酶活性所介导的增殖性疾病的治疗效能。本发明通过以下实施例进行了说明。实施例中^f吏用的缩略词具有以下含义AcOH乙酸DCM二氯曱烷DIPEAN，N-二异丙基乙胺DME1，2-二甲氧基乙烷DMFAyV-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜Et3N三乙胺Et20二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h小时HATU0-C7-氮杂苯并三唑-l-基)-AVN^vyv，-四甲基脲六氟-磷酸酉lHC1盐酸HPLC高效液相色镨MeOH曱醇min分钟ml毫升MS质语MS-ES电喷雾质i普MW微波NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠Na2C03碳酸钠N2H4肼NaHC03碳酸氩钠NaN3叠氮化钠NaOH氢氧化钠Na2S04硫酸钠NBS7V-溴^R琥珀酰亚胺NH3氨NMMTV-甲基吗啉NMPl-甲基-2-吡咯烷酮匪R核磁共振PdCI2(PPh3)2二氯双(三苯基膦)-钯(II)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯PPh3三苯基膦pr印-HPLC制备型高效液相色语，Water系统。柱反相SunFireTMPrep(100x30mm),C180BD，5jaM。梯度洗脱(CH3CN/水加0.1。/。TFA)，通常冻干后得到的产物为TFA盐的形式。RF保留因子RfTLC中的前沿比RT室温sex强阳离子交换Si02珪胶tR保留时间TBME农-丁基-曱醚TFA三氟醋酸Ti(OZPr)4钛(IV)异丙醇盐TLC薄层色傳法uv紫外w瓦实施例本发明的实施例包括式lib的化合物Qlib其中Q和T如下列的表1、2和3所示。制备的方法如下所述。表l实施例TQ[M+H+或[M-H厂1.1h/3871.2、n,',^^ohh/4061.3l。h/3761.4\CH3h/3卯表2实施例t<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>在具有WatersXterraMSC184.6x1005jiM柱的Agilent1100LC系统上记录LCMS，以5-95%10mM碳酸氩铵水溶液在乙腈中2.5分钟(具有负离子电喷雾离子化)洗脱；或者以5-95。/。水+0.1。/。TFA在乙腈中(具有正离子电喷雾)洗脱。亦可在正/负离子电喷雾离子化*#下获得质谱，以5%至95%乙腈-水在0.1%甲酸存在下LC梯度洗脱。[M+H]+和[M-H—是指单一同位素的分子量。BiotageOptimizerTM微波合成仪与EmryOptimizer微波炉用于交付的标准配置中。中间体与最终化合物的制备实施例1.14-(3-[2，4，联吡咬-4-基-咪唑并[l，2-b]钛唤-6-基^J0-环己醇步骤l:6-氯-咪唑并l,2-bl钛溱在室温下向溴代乙醛(2eq，lOlmmol,Ug)在二甲氧基乙烷(加Oml)中的溶液中加入3-^-6-氯-喊溱(l叫，51mmo1，7g)。将反应搅拌24小时。过滤收集粗品并溶于水(15ml)中。然后将水溶液用碳酸氢钠处理至pH=8并冷却过夜，过滤收集产物6-氯-咪唑并[l，2-b喊噪，，Hnmr(MeOD)8.15(1H，s)，8.05(1H，d,J=9.58Hz)，7.80(1H，s)和7.32(1H，d，J=9.58Hz)。步骤2:3-溴-6-氯-咪唑并l,2-bl喊溱在惰性气氛下向在乙酸(10ml)中的6-氯-咪唑并[l，2-b峻溱(leq，17mmo1，2.4g)中滴加溴(leq，17mmol，0.82ml)。在室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物并真空干燥得到3-溴-6-氯-咪唑并[l，2-b歧溱，iHnmr(MeOD)8.42(1H,d，J=9.81Hz)，8.07(1H,s)和7.91(1H，d，J=9.48Hz)。步骤3:4-(3-溴-咪唑并『l,2-bl歧溱-6-基M)-环己醇向反式画4-^^环己醇(5eq，2.5g，21.5mmol)和NaHC03(leq，361mg，4.3mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2ml)中的溶液中加入3-溴-6-氯-咪唑并[l，2-b峻噢(l叫，1.0g，4.3mmo1)。该反应在微波中180。C下加热40分钟。混合物用水(20ml)稀释并用EtOAc萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)并^《浓缩。通过闪式色镨(10。/。EtOAc/MeOH)纯化得到4-(3-溴-咪唑并[l，2-b喊溱-6-基^J0-环己醇。步骤4:4-『3-(2-氯-吡^^JO-咪唑并〖l,2-bl峻溱-6-基^^l-环己醇在惰性气氛下向4-0溴-咪唑并[1,2-1)峻溱-6-基#^)环己醇(leq，8.7mmol'2.7g)、3画氯代吡咬-4-基硼酸(1.5eq,13mmo1,2.05g)、Na2C03(2eq，17.4mmol,1.84g)在二噁烷(6.0ml)和水(3ml)中的溶液中加入双三苯基膦钯(II)氯化物(O.leq，0.87mmol，609mg)。该反应混合物在微波80。C下加热2小时。混合物用H2O(50ml)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有^目部分用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)并^S，浓缩。残留物用硅胶色i普以2-10%EtOAc在MeOH中的溶液洗脱纯化得到所需的最终化合物4-[3-(2-氯-吡淀基)-咪唑并l，2-b喊噪-6-基氨基卜环己醇；M+H]+345，347。步骤5:4-(3-2,4，l联吡咬-4-基-咪唑并〖l,2-bl钛唤-6-基^J^-环己醇在惰性气氛下向在二噁烷(lml)和H2O(0,33ml)中的4-[3-(2-氯-吡咬-4-基)-咪唑并[l,2-b-歧唤-6-基氨基]-环己醇(l叫，100mg，0.29mmo1)、4-吡咬硼酸(1.5eq，0.43mmo1，54mg)、Na2C03(2eq，0.58mmol，62mg)中加入双三苯基膦钯(II)氯化物(0.1eq，0.029mmol，21mg)。反应在80。C下微波加热2小时。混合物用水H20(5ml)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)并^玄浓缩。残留物用珪胶色谱以20%EtOAc在MeOH中的溶液洗脱纯化得到最终化合物4-(3-[2，4，联吡咬-4-基-咪唑并[l，2-b钛溱-6-基^J0-环己醇；[M+H+387。实施例1.2至1.4这些4t合物即4-{3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咬-4-基-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基氨基)-环己醇(实施例1.2)，4-[3-(2-呋喃-3-基-吡咬-4-基)-咪唑并[1，2_1)]歧溱-6-基#^-环己醇(实施例1.3)和4-(3-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡咬-4-基p米唑并[l，2-b钛嚷-6-基氨基)-环己醇(实施例1.4)使用与制备实施例1.1化合物所使用的相似的方法进行制备。实施例1.54-[3-(4-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-b]喊t6-基氨基]-环己醇将4-(3-溴-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基^J0-环己醇(150mg;0.463mmol)(实施例1.1步骤3)溶于DMF(3ml)中并在RT、氩气氛下用4画(lH-吡唑-l-基)苯基硼酸(137mg;0.649mmo1)、碳酸钾(1M在H20中的溶液；2.1ml)和双三苯基膦钯(II)二氯化物(16.6mg;0.023mmol)处理。将深黄色反应混合物在300WEmryOptimizer微波炉中120。C下挽掉20min0减压下从溶剂中游离出深棕色混悬液，并色镨纯化(40gRedisep，ISCOSg-100;用CH2Cl2/CH30H95:5洗脱)，接着从EtOAc中重结晶，得到白色晶体状的标题化合物；[M+H+375。实施例1.6至1.7这些实施例即4_[3-(2_环丙基-吡咬-4基)-咪唑并[l，2-b]峻溱-6-基^J+环己醇(实施例1.6)和4-[3-(3-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基氨基-环己醇(实施例1.7)，使用与制备实施例1.5化合物所用的相似的方法进行制备。实施例1.84-[3-(4-l，2，4I三唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-b]峻溱-6-基^J小环己醇步骤l:4-〖3-(4-氟-苯基)-咪唑并l,2-bl钛唤-6-基^ll^l-环己醇该化合物与实施例1.5相似地制备，将[4-(lH-吡唑-l-基)苯基硼酸替换为4-氟-硼酸。[M+H+327。步骤2:4-3-(4-l,2,41三唑-l-基-苯基)-咪唑并『l,2-bl歧唤-6-基氨基l-环己醇将4-[3-(4-氟-苯基)-咪唑并[l，2-b银溱-6-基氨基]-环己醇(65.3mg;0.2mmoI)溶解于DMF(5ml)中并用1H-[l，2，4三唑(28mg;0.2mmol)和碳酸钾(56mg;0.2mmoI)处理。混合物在EmryOptimizer樣i波炉(300W)中加热至220°C。冷却至RT后，加入EtOAc(50ml)并用水洗涤两次。有机层在减压下从溶剂中游离出来。闪式色镨(珪胶喊溱-6-基#^-环己基}-甲醇步骤l:『4-(3-溴-咪唑并l,2-bl喊唤-6-基M)-环己基l-曱醇本化合物与4-(3-溴-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基^J+环己醇(实施例l.l步骤3)相似地制备，将反式-4-氨基环己醇替换为(4-^J^-环己基)-甲醇；[M+H]十327。步骤2:4-『3-(4-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并〖l,2-bl喊溱-6-基絲l-环己基卜甲醇本标题化合物与实施例1.5相似地制备，将4-(3-溴-咪唑并[l,2-b峻溱-6-基^J0-环己醇(实施例1.1步骤3)替换为4-(3-溴-咪唑并l，2-b]喊溱-6-基氨基)-环己基-甲醇(实施例1.9步骤l);[M+H+389。实施例2.1{4-[6-(2，5-二氟-千基狄)-咪唑并[1，2-b]歧溱-3-基]-苯基}-(4-曱基-哌,-l-基)-甲酮步骤1:(3-溴-咪唑并〖l,2-bl峻溱-6-基)-(2,5-二氟-苄基)-胺RT下向3-溴-6-氯-咪唑并[l，2-b歧嚷(1.00g，4.30mmol)[实施例1.1步骤2和2，5-二氟爷基胺(1.03ml，8.60mmol)的混悬液中加入KF(2.50g，43.0mmo1)。反应混合物加热至180。C持续1h。冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和Na2C03水溶液(3x)和饱和NaCl水溶液(lx)洗涤。干燥有机层(Na;jS04)，滤过，并减压浓缩。得到的固体用EtOAc研磨得到类白色固体状的标题化合物。MS-ES:[M+H+341。步骤2:4-6-(2,5-二氟-苄基^jQ-咪唑并l,2-bl钛唤-3-基l-苯曱酸在氩气氛、RT下向(3-溴-咪唑并[l，2-b]喊溱-6-基)-(2，5-二氟-节基)-胺(400mg，1.14mmo1)、4画^J^苯基硼酸(240mg，1.37mmol)和K2CO3(2.00ml，4.00mmol,2M在H20中)在DME(5ml)中的混悬液中加入PdCl2(PPh3)2(41mg，0.06mmol)。将反应混合物在微波炉中加热至150。C持续20min。冷却至RT后，反应混合物通过Florisil垫滤过。滤垫用EtOAc洗涤，弃去滤液。然后，滤垫用MeOH洗涤，减压浓缩滤液得到粗品的类白色固体状标题化合物(70%纯度)，其无需进一步纯化用于下一步。MS-ES:[M+H+381。步骤3:{4-6-(2,5-二氟-苄基絲)-咪唑并1,2-11歧溱-3-基1-苯基}-(4-曱基-哌p秦-l-基)-曱酮RT下向4-[6-(2，5-二氟-苄基^J+咪唑并[l，2-b歧唤-3-基-苯曱酸(54mg,O.lOOmmol，70%纯度)在DMF(2ml)中的溶液中加入HATU(50mg，0.130mmol)和NMM(28nl，0.250mmo1)。搅拌5min后，加入l-甲基派漆(13jU，O.llOmmol)，将混合物再搅拌2h。反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHC03水溶液(2x)和饱和NaCl水溶液(lx)洗涤。干燥有机层(Na2S04)，滤过，减压浓缩。残留物用反相制备型-HPLC(Waters)纯化得到白色固体状的标题化合物(实施例l)(TFA盐)。MS-ES:[M+H]+463。实施例2.2至2.7这些实施例即，4-[6-(2,5-二氟-苄基^&)-咪唑并[1,2-13]钛溱-3-基]"^-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺(实施例2.2)，(4-[6-(2,5-二氟-苄基M)-咪唑并[l，2-b喊溱-3-基-苯基H4-二甲基^J^哌咬-l-基)-甲酮(实施例2.3)，(4-[6-(2，5-二氟-苄基^J+咪唑并[l，2-b歧嗓-3-基-苯基卜吗啉-4-基-甲酮(实施例2.4)，(3-[6-(2，5-二氟-苄基^J。-咪唑并[l，2-b喊溱-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(实施例2.5)，4-[6-(2，5-二氟-节基^J0-咪唑并[l，2-b]喊溱-3-基卜N-(l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(实施例2.6)和4-[6-(2，5-二氟-苄基^J+咪唑并[l，2-b]峻溱-3-基l-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯曱62酰胺(实施例2.7)与实施例2.1相似地、在步骤2中使用适当的^苯基硼酸、步骤3中使用适当的胺获得。实施例3.14-[6-(3-氟-节基^J。-咪唑并[l，2-b]峻溱-3-基-^t酰胺步骤1:(3-溴-咪唑并『l,2-bl歧溱-6-基)-(3-氟-苄基)-胺在封闭的试管中，将3-溴-6-氯-咪唑并[l，2-b]峻溱(3.7g,15.9mmol)[实施例1.1步骤B]和3-氟代节胺(4.54ml，39.8mmol)在NMP(16.5ml)中的混合物在180。C下加热并搅拌3h。将反应混合物冷却至RT，倾入水(300ml)中，并用EtOAc萃取。合并的有才M目部分用Na;jS04干燥，滤过，并挥干。剩余的残留物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色i普(SiO;j;梯度洗脱，DCM/DCM/MeOH-NH39:1]95:5~3:7)纯化得到白色固体状的标题化合物。MS-ES[M+H]+=321.0。步骤2:4-6-(3-氟-苄基^J丰咪唑并l,2-bl峻唤-3-基l-笨璜酰胺在封闭的试管中，(3-溴-咪唑并[l，2-b钛溱-6-基)-(3-氟-节基)-胺(50mg，0.156mmo1)、4-(4，4，5，5-四甲基鬧[l，3，2二氧硼戊环-2-基)画苯磺酰胺(52.9mg，0.187mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.5mg,0.008mmol)和2MNa2C03水溶液(0.27ml)在DME(lml)中的混合物在微波炉中150。C下加热17min。将反应混合物冷却至RT，滤过，滤饼用DCM洗涤。将滤液挥干，剩余的残留物用反相制备型-HPLC(liters系统)纯化得到白色粉末状的标题化合物。MS-ES[M+H+=398。实施例3.2至3.5这些实施例即，4-[6-(3-氟-千基M)-咪唑并[l，2-b]钛溱-3-基-苯甲酰胺(实施例3.2)634-{6-[(R或S)國l國(3画氟画苯基)-2-羟基画乙基絲]-咪唑并[l，2-b喊溱-3-基)-千腈(实施例3.3),3-(6-[(R)-l-(3-氟-苯基)-乙基^J+咪唑并[l，2-b]咬溱-3-基)-苄腈(实施例3.4)，(4-6-(3-氟-苄基氧基)-咪唑并[l，2-b歧溱-3-基-苯基)-甲醇(实施例3.5)，与实施例3.1相似地、在步骤l中使用适当的爷胺或千醇、在步骤2中使用适当的硼酸或酯获得。实施例3.6(未在上表中)(3國氟-苄基H3-[4誦(2-曱基-2H-四唑-5画基)-苯基-咪唑并l，2-b]歧溱-6-基)-胺歩骤1:4-6-(3-氟-苄基^JO-咪唑并『l,2-bl喊唤-3-基l-苄腈在封闭的试管中，(3-溴-咪唑并[l,2-b喊唤-6-基)-(3-氟-节基)-胺(300mg,0.934mmol)[实施例3.1步骤A]、4-^J^苯基硼酸(165mg,1.12mmol)、PdCl2(PPh3)2(32.8mg,0.047mmol)和2MNa2C03水溶液(1.6ml)在DME(10ml)中的混合物在微波炉中在150。C下加热30min。反应混合物冷却至RT，用AcOEt(100ml)稀释，并用7jC(30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机相部分用Na2S04干燥，滤过，并挥干。剩余残留物用Combi-FlashCompanion(IscoInc.)柱色语(SK)2;梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH1:1]98:2—9:l)纯化得到白色固体状的标题化合物(257mg,0.748mmo1,80%)。MS曙ES[M+l+=344。步骤2:(3-氟-苄基W3-4-(2H-四唑-5-基)-苯基l-咪唑并『l,2-bl哒嗪-6-基卜丝在封闭的试管中，4-[6-(3-氟-千基^J+咪唑并l，2-b]峻溱-3-基卜千腈(257mg，0.748mmol)、NH4Cl(134mg,2.25mmol)和NaN3(146mg,2.25mmol)在DMF(4ml)中的混合物在100。C下加热并搅拌24h。反应混合物冷却至RT,用DCM稀释并滤过。滤液浓缩至干，剩余的残留物在MeOH中研磨。过滤收集得到的固体，用Et20洗涤，并真空干燥得到米黄色固体状的粗品标题化合物。MS-ES[M+H+=387。歩骤3"3國氟画节基)-{3画4画(2-曱基漏211画四唑-5-基)-苯基1画咪唑并1,2-1)1峻溱画6-基V胺在封闭的试管中，(3-氟-千基H3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑并[l，2-b喊唤-6-基〉-胺(70mg，0.18mmol)、Cs2C03(89.4mg,0.27mmol)和碘甲烷(0.028ml，0.45mmol)在DMF(lml)中的混合物在50。C下加热搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，并用水洗涤。用Na2S04干燥有机层，滤过，并浓缩至干。剩余的残留物用反相制备型HPLC(『"ter系统)纯化得到白色粉末状的标题化合物。MS-ES[M+H+=401。实施例3.7(未在上表中)四氢-吡喃-4-曱酸(3-[6-(2，5-二氟-苄基^J+咪唑并[l，2-b]峻溱-3-基]-苯基}-酰胺步骤A:『3-(3-氨基-苯基)-咪唑并〖l,2-bl喊唤-6-基l-(2,5-二氟-苄基)-胺在封闭的试管中，(3-溴-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基)-(2，5-二氟-卡基)-胺(433mg，1.28mmol)[实施例2.1步骤1、3-^J^苯基硼酸(210mg，1.53mmo1)、Pd(PPh3)4(73.7mg,0.064mmol)和2MNa2C037JC溶液(2.2ml)在DME(8ml)中的混合物在微波炉中150。C下加热17min。将反应混合物冷却至RT。用EtOAc(100ml)稀释，并用2MNa2C03水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2S04干燥，滤过并挥干。剩余的残留物用Combi-FlashCompanionTM(IscoInc.)柱色i普(Si02;梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH-NH39:1]95:5—7:3)纯化得到橙色固体状的标题化合物。MS-ES[M+H+=352。歩骤B:四氢-吡喃-4-甲酸{3-『6-(2,5-二氟-苄基#^)-咪唑并『1,2-1)1峻唤-3-基1-苯基V酰胺RT下向[3-(3-^J^苯基)-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基]-(2，5-二氟-节基)-胺(50mg，0.14mmol)和四氩-吡喃-4-甲酸(22mg，0.17mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中相继加入NMM(0.078ml，0.71mmol)和HATU(82mg，0.21mmo1)。反应混合物RT下搅拌3h，然后直接用反相制备型HPLC(『fltera系统)纯化得到白色粉末状的标题化合物。MS-ES[M+H]+=464。权利要求1.游离或盐或溶剂化物形式的式Ia或Ib化合物其中X为O或NH；Y为CR13或N；R1选自H、CN、卤素、-C(O)NR7R8和R2选自H、CN、吗啉代、任选被以下基团取代的四唑C1-C3烷基、-S(O)2NH2、-C(O)NR7R8和CH2OH，条件是R1和R2不都是H，且当R2不是H时，R1为H或卤素；且当R1不是H时，R2为H；或者R1和R2连同它们连接的碳原子形成包含至少一个选自N、O和S的杂原子的6元杂环，所述杂环任选地被C1-C3烷基或氧代基基团取代；R3选自H、Me和CH2OH；R4为H或C1-C3烷基；R5为H或卤素；R7为H或C1-C3烷基；R8独立地选自H、C1-C6烷基、(CH2)mhet和(CH2)nNR9R10；或者R7和R8连同它们连接的氮原子形成任选地包含另外的选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环，所述环任选地被C1-C3烷基或NR11R12取代；R9、R10、R11和R12各自独立地选自H和C1-C3烷基；R13为H或卤素；m和n各自独立地为0、1或2；het为包含一个或两个选自N、O和S的杂原子5或6元杂环，所述环任选地被C1-C3烷基取代；Z为N或CR26；R20选自H、环丙基和R21，条件是当Z为N时，R20不为H；R21选自和R22和R23各自独立地选自H和C1-C3烷基；R24选自H和OH；R25选自H、OH和CH2OH；条件是当R24为H时，R25为OH或CH2OH；且当R24为OH时，R25为H；且R26选自H和R21，条件是当R20不为H时，R26为H；且当R20为H时，R26为R21。2.根据权利要求1的化合物，其中W选自H、CN、卤素、-C(0)NR7R8且W选自H、CN、吗啉代、任选被以下基团取代的四唑d-C3烷基、S(0)2NH2、-C(0)NR7R、CH2OH,^H牛是I^和RZ不都是H，且当W不是H时，W为H;且当W不是H时，112为H。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R4为H或Me。4.根据前述权利要求中任意项的化合物，其中W为H或F。5.根据前述权利要求中任意项的化合物，其中W为H或Me。6.根据前述权利要求中任意项的化合物，其中R"为H。7.根据权利要求1的化合物，其选自4-(3-[2，4，联吡咬-4-基-咪唑并[l，2-b]喊噪-6-基^J+环己醇；4-{3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-4-基卜咪唑并[1，2-1)峻溱-6-基氨基}-环己醇；4-[3-(2-呋喃-3-基-吡咬-4-基)-咪唑并[1，2-b钛溱-6-基^Jq-环己醇；4-(3-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡咬-4-基-咪唑并[l，2-b峻溱-6-基氨基)-环己醇；4-[3-(4-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-b歧噪-6-基氨基-环己醇；4画[3-(2-环丙基-吡咬-4基)-咪唑并[l，2-b峻溱-6画基^J^誦环己醇；4-[3-(3-吡唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-b歧嚷-6-基氨基-环己醇；4-[3-(4-[l，2，4三唑-l-基-苯基)-咪唑并[l，2-b峻唤-6-基^J+环己醇；{4-[3_(4_吡唑_1_基_笨基)_咪唑并[1，2_1)峻溱-6-基#^-环己基}-甲醇；{4誦[6-(2，5-二氟-苄基#1^)-咪唑并[1，2-1)峻溱-3-基卜苯基}-(4-甲基-哌溱-1-基)-甲酮；4-[6-(2，5-二氟-千基^J0-咪唑并[l，2-b峻溱-3-基卜N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯曱酰胺；(4-[6-(2，5-二氟-苄基絲)-咪唑并[l，2-b]峻溱-3-基-苯基H4-二曱基絲-哌咬-l-基)-甲酮；(4-[6-(2,5-二氟-节基絲)-咪唑并[l，2-b钛唤-3-基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；(3-[6-(2，5-二氟-苄基^J0-咪唑并[l，2-b峻溱-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-(2，5-二氟-爷基^^)-咪唑并[l，2-b喊溱-3-基l-N-(l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯曱酰胺；4-[6-(2，5-二氟-苄基^J0-咪唑并[l，2-b]喊溱-3-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯曱酰胺；4-[6-(3-氟-千基^J0-咪唑并[l，2-b峻溱-3-基]-笨璜酰胺；4-[6-(3-氟-爷基^i^)-咪唑并[l,2-b峻溱-3-基-苯曱酰胺；4-{6-[(R或S)-l-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基絲-咪唑并[l，2-b]峻溱-3-基卜节腈；3-(6-[(R)-l-(3-氟-苯基)-乙基絲-咪唑并[l，2-b]喊溱-3-基)-千腈；4-(6-[(R)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷-l-基p米唑并[l,2-b]峻參3-基卜节腈；{4-[6-(3-氟-节基氧基)-咪唑并[1，2-1)]歧溱-3-基-苯基}-甲醇；和四氢-吡喃-4-甲酸(3-[6-(2，5-二氟-千基^J0-咪唑并[l，2-b钛溱-3-基-苯基}-酰胺。8.用作药物的根据权利要求1至7中任意一项的化合物。9.与其它药物物质组合的根据权利要求1至7中任意一项的化合物，所述的其它药物物质是抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质、减充血药物物质或镇咳药物物质。10.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至7中任意一项的化合物和适宜的可药用赋形剂。11.根据权利要求1至7中任意一项的式Ia或Ib化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由ALK-5、Pi3K、TRK和JAK2中的一种或多种介导的病症。12.根据权利要求1至7中任意一项的式Ia或Ib化合物在制备用于治疗通过ALK-4受体介导的病症的药物中的用途。13.根据权利要求1至7中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肺动脉高压、慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼障碍、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬/f匕、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精诱发的肝炎、癌症、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性障碍、皮肤瘢痕形成和光老化。14.根据权利要求1至7中任意一项的化合物在制备用于治疗肺动脉高压或肺纤维化的药物中的用途。15.根据权利要求1至7中任意一项的化合物在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途。16.如权利要求l所述的式Ia或Ib的化合物的制备方法，其包括(i)(A)将式IIa化合物与式Ilia或IIIb化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>lla其中Q为X、R3、R4、R5且W为卤素，其中T为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R24和R25如权利要求1所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>llla<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>lllbY、Z、R1、R2和R2G如权利要求1所定义，且Rx和Ry独立地为氢或d-CV烷基；(B)用于式Ia或Ib的化合物的制备，其中Q包括氮连接基团，将式IV化合物与式V化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中T如上文的定义，且X"为囟素，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R3、R4、R5、1124和1^5如权利要求1所定义；(C)用于式Ia或Ib化合物的制备，其中Q包括氮连接基团或氧连接基团，且T如上文所定义，将式VI化合物与式VIIa或VIIb化合物反应其中Q如上文所定义，K为6元杂芳基团，且乂3为卣素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中U为-R1、-R2或-R加且Rx和Ry独立地为氢或C广C『烷基；或者(D)用于制备其中Q包括氧连接基团的式Ia化合物，将T为上文所定义且X2为卣素的式IV化合物与式VIII化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Re为符合权利要求1所定义的化合物的取代的千基基团；并且(ii)回收生成的游离形式或盐或溶剂合物形式的式Ia或Ib化合物。全文摘要用于治疗通过ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病的游离或盐或溶剂化物形式的式Ia或Ib化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R²⁰、R²⁴、R²⁵、X、Y和Z具有本说明书所指出的含义。这些化合物用于治疗通过Pi3k受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。还描述了含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。文档编号C07D487/04GK101522682SQ200780038359公开日2009年9月2日申请日期2007年10月29日优先权日2006年10月30日发明者C·勒布朗,C·里奇,C·高尔,D·肖,F·施陶费尔,F·格利克曼,F·热西耶,G·肖浦克,H-G·卡普拉罗,N·J·施蒂夫尔,P·A·阿尔博格,P·因巴赫,P·菲雷,S·费罗申请人:诺瓦提斯公司